<p style="text-align: justify">Hace unos meses, el mundo se sorprendió con la noticia de que el paciente David Bennett se había sometido al primer xenotrasplante cardíaco al recibir un corazón de cerdo modificado genéticamente.</p> <p style="text-align: justify">Solo recordando:</p> <p style="text-align: justify">alotrasplante = órgano proviene de otro ser humano</p> <p style="text-align: justify">xenotrasplante = órgano proviene de otra especie (en este caso, un cerdo)</p> <p style="text-align: justify">Xeno viene del griego que significa extranjero, forastero, que no pertenece a un determinado grupo.</p> <p style="text-align: justify">En un post anterior explicábamos cómo fue posible esta proeza de la medicina y cómo la ingeniería genética y la evolución del conocimiento fue la responsable de este hito histórico. A pesar de la buena evolución inicial, el 9 de marzo de 2022 el paciente falleció, 2 meses después de recibir un xenoinjerto porcino.</p> <p style="text-align: justify">Poco se sabe sobre las razones que llevaron a la muerte del paciente, ya que después de la cirugía el xenoinjerto funcionó bien durante varias semanas y no mostró signos de rechazo. El hospital solo reveló que la condición clínica de Bennett ha empeorado en los últimos días y que el equipo responsable de la hazaña planea publicar sus hallazgos.</p> <p style="text-align: justify">El primer trasplante de corazón de cerdo humano ha atraído la fascinación de todo el mundo y ha llevado a muchos a especular sobre el futuro. Independientemente del resultado final, fue un gran paso en la medicina y no debemos desanimarnos: cada nueva terapia pasa por algunos percances. El comienzo del alotrasplante estuvo marcado por altas tasas de mortalidad, pero ha evolucionado a lo largo de los años y ahora es la terapia estándar de oro para pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada. Bennett, a través de su acto valiente y noble, nos ayudó a avanzar un poco más en el desarrollo de los xenotrasplantes, por lo que merece ser recordado con gratitud por todos.</p> <p style="text-align: justify">Nota del editor (Eduardo Lapa) - La medicina está llena de ejemplos de nuevas técnicas y tecnologías que tardaron años, a veces décadas, en alcanzar su punto óptimo. Un buen ejemplo es la angioplastia coronaria (CTA). En los primeros años, la ATC se realizaba solo con un balón y la tasa de oclusión aguda de vasos después del procedimiento era alta, al igual que la tasa de re-estenosis a largo plazo. En los primeros años, la técnica se utilizaba principalmente para casos agudos (p. ej., IAM con elevación del ST). Con el advenimiento de los stents (principalmente stents liberadores de fármacos) y la terapia antiplaquetaria dual (que prevenía la trombosis del stent), la técnica alcanzó nuevas indicaciones. Sin embargo entre la primera angioplastia realizada por Gruentzig en 1977 y la colocación del primer stent liberador de fármacos por el Dr. Eduardo Sousa, pasaron más de 20 años. Esperemos ahora a ver cómo evoluciona el xenotrasplante.</p> <img class="aligncenter" src="https://i0.wp.com/cardiopapers.com.br/wp-content/uploads/2019/02/luis-miguel.jpeg?resize=260%2C173&amp;ssl=1" />

<p style="text-align: justify">Omecamtiv mecarbyl es un activador de miosina cardíaca que facilita la interacción actina-miosina, mejorando la fuerza contráctil del corazón. Esta activación actuaría en la alteración primordial de la disfunción ventricular y su mecanismo de acción es diferente al de los tratamientos actuales que interfieren en la estimulación neurohormonal de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr).</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">El estudio COSMIC-HF (Chronic Oral Study of Myosin Activation to Increase Contractility in Heart Failure) demostró que el fármaco aumenta la contractilidad, mejora la fracción de eyección y la deformación miocárdica, reduce los volúmenes sistólico y diastólico del ventrículo izquierdo, los niveles de péptidos natriuréticos cerebrales y ritmo cardiaco.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">El ensayo clínico GALACTIC-HF (Global Approach to Lowering Adverse Cardiac outcomes Through Improving Contractility in Heart Failure) fue un estudio de fase 3 que incluyó a 8.256 pacientes sintomáticos con ICFEr (FEVI &lt;35%) y demostró una reducción del 5% a la primera hospitalización sin beneficio en la mortalidad a largo plazo. Un subanálisis reciente del estudio GALACTIC-HF evaluó la influencia de la FEVI basal sobre el efecto terapéutico de omecamtiv mecarbil.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">En este subanálisis, se comparó el resultado primario del GALACTIC-HF (compuesto por el primer evento debido a IC o mortalidad cardiovascular) entre diferentes cuartiles de la FEVI basal de los pacientes (FEVI &lt;22%, 23-28%, 29-32 % y&gt; 33%). La FEVI media en el estudio principal fue del 28% y el punto de corte para FEVI baja o alta fue este.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Los pacientes con FEVI más baja (&lt;28%, n = 4.456) eran más jóvenes, tenían un mayor porcentaje de pacientes varones, no caucásicos y provenían mayormente de los Estados Unidos de América, Canadá, Europa Occidental, Sudáfrica y Australia. Entre las condiciones clínicas de estos pacientes con FEVI más baja, la etiología principal fue no isquémica, tenían clase funcional III / IV de la NYHA, menor índice de masa corporal, menor presión arterial sistólica, mayor frecuencia cardíaca, niveles más altos de NT-proBNP y troponina, y menor incidencia de comorbilidades como hipertensión, diabetes mellitus y fibrilación / aleteo auricular. En cuanto al tratamiento de la IC, el grupo con menor FEVI tuvo mayor uso de antagonista del receptor de angiotensina - inhibidor de neprilisina, ivabradina, digital, terapia de resincronización cardíaca e implante de desfibrilador automático implantable.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">En el estudio, la incidencia de resultados clínicos aumentó con la disminución de la FEVI. En el grupo de placebo, en aquellos con el cuartil de FE más bajo, la incidencia del resultado primario fue aproximadamente un 80% mayor (FE &lt;22%; 35,6 por 100 pacientes-año) que en el cuartil de FE más alto (FE&gt; 33%; 20 por 100 pacientes-año). La incidencia del primer evento de insuficiencia cardíaca fue un 90% mayor (28,3 eventos frente a 14,9 eventos por 100 pacientes-año) y de muerte cardiovascular fue un 68% mayor (14,1 muertes frente a 8,4 muertes por 100 pacientes-año) en la FE más baja en comparación al cuartil de FE más alto.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Omecamtiv mecarbil disminuyó el resultado primario en la población general del ensayo (HR: 0,92; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,86-0,99; p = 0,025). En aquellos pacientes con FE &lt;28%, hubo una reducción del 16% en el criterio principal de valoración (HR: 0,84; IC del 95%: 0,77-0,92; p = 0,0003) en comparación con ninguna diferencia en los pacientes con FE&gt; 28% (HR: 1,04; IC del 95%: 0,94-1,16; p = 0,45).</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">En el cuartil de FE más bajo, omecamtiv mecarbil dio como resultado una reducción absoluta de 7,4 eventos por 100 pacientes-año, con un número necesario a tratar de 11,8 pacientes con más de 3 años de seguimiento necesarios para prevenir un evento, en comparación con ninguna reducción en el grupo con FE más alto. El efecto beneficioso del tratamiento con omecamtiv mecarbil se debió principalmente a la reducción de los episodios de insuficiencia cardíaca.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">La incidencia de muerte cardiovascular aumentó comparativamente en ambos brazos de placebo y mecarbil omecamtiv con FE decreciente. Tampoco hubo ningún efecto de omecamtiv mecarbil sobre la mortalidad por todas las causas, ya sea en la población general o en la basada en la FE basal.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Este estudio muestra una nueva medicación con un pequeño beneficio principalmente en las hospitalizaciones por IC, sin impacto en la mortalidad y que demostró un impacto ligeramente más expresivo en pacientes con FEVI menor y posiblemente más grave. Es un fármaco que aún no está disponible en Brasil, pero quizás cuando esté disponible pueda ser una herramienta para una población más severa con el objetivo de reducir las hospitalizaciones.</p> <p style="text-align: justify">Referencias</p> Teerlink JR, Felker GM, McMurray JJ, et al. Chronic oral study of myosin activation to increase contractility in heart failure (COSMIC-HF): a phase 2, pharmacokinetic, randomised, placebocontrolled trial. Lancet 2016;388:2895–903. Teerlink JR, Diaz R, Felker GM, et al.; GALACTIC-HF Investigators. Cardiac Myosin Activation with Omecamtiv Mecarbil in Systolic Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Nov 13. doi: 10.1056/NEJMoa2025797. Teerlink JR, Diaz R, Felker GM, McMurray JJV, et al.; GALACTIC-HF Investigators. Effect of Ejection Fraction on Clinical Outcomes in Patients Treated With Omecamtiv Mecarbil in GALACTIC-HF. J Am Coll Cardiol. 2021 Jul 13;78(2):97-108. doi: 10.1016/j.jacc.2021.04.065. Epub 2021 May 17. PMID: 34015475. <img class="aligncenter" src="https://i0.wp.com/cardiopapers.com.br/wp-content/uploads/2019/02/luis-miguel.jpeg?resize=260%2C173&amp;ssl=1" />

<p style="text-align: justify">A fines de la década de 1960, la medicina siguió al primer alotrasplante cardíaco (es decir, el donante era un ser humano). Aunque los resultados iniciales fueron desalentadores, en ese momento comenzó una evolución que convirtió al TC en el tratamiento de referencia para los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) avanzada. Actualmente, su principal limitación es la escasez de donantes de corazón humano, pero una posible solución a este problema sería el uso de injertos de otros animales: el xenotrasplante de corazón (XTC). A principios de enero de 2022, se informó que el mundo había realizado con éxito el primer XTC utilizando un corazón porcino modificado genéticamente en un hombre con insuficiencia cardíaca con asistencia circulatoria extracorpórea. Este avance solo fue posible gracias a varias investigaciones que ayudaron a elegir tanto las mejores especies como cuáles serían las modificaciones genéticas necesarias para romper las limitantes barreras inmunológicas, fisiológicas e infecciosas y, así, garantizar la supervivencia del injerto y del paciente.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Ya se habían utilizado otros animales para realizar XTC, pero después de evaluar las ventajas y desventajas de cada uno, los cerdos fueron seleccionados por:</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">1- ser domesticado</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">2- tener un embarazo corto</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">3- porque alcanzan la madurez en alrededor de 1 año.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Tras elegir la especie, los investigadores se enfrentaron a un gran desafío: la expresión preexistente de anticuerpos anti-cerdo (AC) en humanos, la incompatibilidad entre las vías del complemento y de la coagulación, y la posibilidad de infección del receptor por retrovirus endógenos. A continuación, hablaremos de cada una de estas dificultades y qué modificaciones se realizaron para hacer posible esta terapia. Hay algunos términos técnicos en el medio del texto, pero no se deje atrapar por estos detalles. Más importante es el mensaje general de cómo los científicos pudieron desarrollar las estrategias necesarias para lograr el éxito del procedimiento.</p> <p style="text-align: justify"></p> <ul style="text-align: justify"> <li>Prevención del rechazo hiperagudo:</li> </ul> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Si se realiza un trasplante usando un cerdo de tipo salvaje, el daño endotelial ocurre en cuestión de minutos debido a la presencia de AC preformados dirigidos principalmente a ciertos carbohidratos porcinos. Esta unión desencadena un rechazo hiperagudo entre minutos y horas después de la infusión del xenoinjerto. Para evitar el desarrollo de esta complicación, a través de la ingeniería genética, los tres genes principales responsables de las proteínas α-1,3-Gal, Neu5Gc y β4Gal fueron eliminados a través de un “gen knockout”, resultando en cerdos triples knockouts genéticos (GalTKO).</p> <p style="text-align: justify"></p> <ul style="text-align: justify"> <li>Prevención del rechazo humoral agudo del xenoinjerto (conocido como rechazo tardío del xenoinjerto - DXR):</li> </ul> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">La activación del complemento y la desregulación de la coagulación se observan incluso en cerdos GalTKO muy inmunosuprimidos. Esto puede conducir a la disfunción del xenoinjerto en días o semanas, provocando el rechazo. Con la interfaz endotelial entre la sangre porcina y humana, las moléculas tromborreguladoras porcinas como la trombomodulina (TBM), el receptor de la proteína C endotelial (EPCR) y el inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina interactúan de manera ineficiente con varias moléculas en la vía de la coagulación humana. Esto puede resultar en el desarrollo de microangiopatía trombótica en el xenoinjerto y coagulopatía de consumo en el receptor. Estos fenómenos probablemente se deban a la presencia de CA anti-cerdo ya la activación de la cascada del complemento asociada.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Para prevenir el desarrollo de DXR, se produjeron cerdos que expresan al menos 1 de las 3 proteínas (hCD46, hCD55 o hCD59) que modulan negativamente el daño celular causado por el complemento (proteínas de la vía reguladora del complemento humano - hCPRP) y con expresión de trombomodulina humana (hTBM). Estas modificaciones evitarían la coagulopatía de consumo y la microangiopatía trombótica.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Así surgieron los injertos GalTKO.hCD46.hTBM. Este fenotipo de cerdo transgénico triple parece ser suficiente para proteger el xenoinjerto cardíaco de los efectos asociados con los AC preformados, mientras que la aparición de nuevos AC o la amplificación de los AC preexistentes se controla eficazmente mediante anticuerpos monoclonales anti-CD40 asociados con los otros componentes del régimen. inmunosupresor.</p> <p style="text-align: justify"></p> <ul style="text-align: justify"> <li>Prevención del rechazo celular agudo en xenoinjertos:</li> </ul> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Aunque la infiltración celular intensa del injerto es bastante común poco después del alotrasplante, en XTC solo se ha documentado en unos pocos estudios. Hay dos interpretaciones posibles para este fenómeno: (1) La respuesta humoral se produce con mayor rapidez y fuerza que la respuesta celular, por lo que la DXR normalmente se produce antes de que se pueda observar una infiltración celular intensa. (2) Si la DXR se previene con éxito mediante algunas medidas, estas también previenen una respuesta celular intensa.</p> <p style="text-align: justify"></p> <ul style="text-align: justify"> <li>Prevención de la hipertrofia cardíaca:</li> </ul> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Después de controlar el entorno protrombótico creado por el desarrollo de corazones GalTKO.hCD46.hTBM, se desarrolló hipertrofia cardíaca importante en injertos, siendo la causa de muerte en mandriles sometidos a xenotrasplante. Esta limitación se resolvió con el uso de un inhibidor de la rapamicina (temsirolimus) asociado a un régimen antihipertensivo agresivo.</p> <p style="text-align: justify"></p> <ul style="text-align: justify"> <li>Prevención de la transmisión de infecciones:</li> </ul> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Además de las barreras inmunitarias y fisiopatológicas, las enfermedades infecciosas contribuyeron al colapso del entusiasmo por los xenotrasplantes a principios de la década de 2000. Sin embargo, en 2016, a través de una estrategia de ingeniería genética, fue posible desactivar simultáneamente las 62 copias de genes de cerdo que codifican. retrovirus endógenos porcinos (PERV). Dada la falta general de transmisión de PERV a las células humanas normales, parece poco probable que PERV demuestre ser clínicamente importante. Sin embargo, la disponibilidad de cerdos excluidos de los retrovirus endógenos para estudios clínicos ha ayudado a despertar el interés en el campo de XTC ya que, si es necesario, PERV puede eliminarse de las cepas porcinas destinadas a uso clínico.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Ahora hablando del procedimiento específicamente que se realizó el 7 de enero de 2022...</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Se desarrolló y usó un cerdo genéticamente modificado de 1 año y 100 kg en este xenotrasplante de corazón centinela obtenido de Revivicor (United Therapeutics Corporation, Virginia, EE. UU.). Todavía se desconocen los detalles exactos de la ingeniería genética: supuestamente se manipularon 10 genes (3 genes Knouckout, 1 alteración para evitar la hipertrofia, 6 genes humanos adicionales), por lo que no está claro si se abordaron todas las vías de activación inmunitarias e inflamatorias relevantes y si el riesgo de transmisión de infecciones ha sido eliminado. A pesar de la falta de detalles clínicos, el xenoinjerto cardíaco en este hombre de 57 años está funcionando bien sin necesidad de fármacos vasopresores o apoyo circulatorio extracorpóreo. El proyecto de investigación tendrá una duración de 3,5 años. El 18 de enero, el paciente se estaba comunicando con quienes lo rodeaban y fue retirado de ECMO.</p> <ol> <li style="text-align: justify">Shu S, Ren J, Song J. Cardiac xenotransplantation: a promising way to treat advanced heart failure. Heart Fail Rev. 2022 Jan;27(1):71-91.</li> <li style="text-align: justify">Mehra MR. Cardiac Xenotransplantation: Rebirth Amidst An Uncertain Future. J Card Fail. 2022 Jan 17:S1071-9164(22)00011-2.</li> <li style="text-align: justify">Pierson RN 3rd, Fishman JA, Lewis GD, D’Alessandro DA, Connolly MR, Burdorf L, Madsen JC, Azimzadeh AM. Progress Toward Cardiac Xenotransplantation. Circulation. 2020 Oct 6;142(14):1389-1398.</li> <li style="text-align: justify"><a href="https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35065774/">Burki T. Pig-heart transplantation surgeons look to the next steps. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):347.</a></li> </ol> <img class="aligncenter" src="https://i0.wp.com/cardiopapers.com.br/wp-content/uploads/2019/02/luis-miguel.jpeg?resize=260%2C173&amp;ssl=1" />

<p style="text-align: justify">Las complicaciones cardiovasculares y renales son causas importantes de morbilidad y mortalidad en la población diabética. Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa de sodio (iSGLT2) y los agonistas del receptor peptídico similar al glucagón (ARGLP1), también llamados nuevos antidiabéticos, han mostrado una reducción significativa de estos eventos en sus estudios pivotales.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">La evidencia ha estado disponible desde 2015 con la publicación del estudio EMPA REG (empagliflozina), seguido de LEADER (liraglutida) al año siguiente. Los dos estudios, que involucraron predominantemente a pacientes con enfermedad cardiovascular previa, demostraron una reducción en los resultados cardiovasculares, con énfasis en la reducción de la mortalidad cardiovascular y por todas las causas, hallazgos que son independientes del control glucémico.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Dichos hallazgos han ido provocando sucesivos cambios en las guías, determinando el uso preferencial de estos agentes en pacientes diabéticos en prevención secundaria o en condiciones de mayor riesgo. Otros estudios han demostrado una reducción de los eventos relacionados con la IC y una reducción de la progresión de la enfermedad renal diabética con el uso de iSGLT2, independientemente de la presencia de diabetes, ampliando la indicación para esta clase.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">A pesar de todas las evidencias y guías, los agentes todavía están infrautilizados en la práctica clínica, con menos del 10% de los pacientes que presentan una indicación con prescripción efectiva. Los cardiólogos acaban asumiendo parte de la responsabilidad. Hasta el 30% de los diabéticos tienen una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa. Los registros muestran que el 70% de estos pacientes son atendidos predominantemente por cardiólogos, quienes acaban siendo responsables de solo el 6% de las prescripciones de iSGLT2 y el 1,4% de las prescripciones de ARGLP1.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">La aprobación inicial de iSGLT2 y ARGLP-1 como fármacos hipoglucemiantes (nuevos antidiabéticos) puede haber dificultado la incorporación inicial de estos fármacos por parte de los cardiólogos, que tienden a considerar el control glucémico y los objetivos de la HbA1c fuera de su ámbito terapéutico. Más bien, estos agentes pueden verse como reductores del riesgo cardiorrenal con el beneficio adicional de reducir la glucosa, lo que refuerza su uso dentro de la competencia de la especialidad. Todos los médicos que atienden a pacientes con DM2 deben sentirse cómodos prescribiendo estos agentes. La educación médica continua juega un papel central en este contexto. ¡Sigue nuestros consejos!</p> <img class="aligncenter" src="https://i0.wp.com/cardiopapers.com.br/wp-content/uploads/2019/02/luis-miguel.jpeg?resize=260%2C173&amp;ssl=1" />

<p style="text-align: justify">Aproximadamente uno de cada tres pacientes hospitalizados por COVID-19 tiene algún grado de lesión miocárdica, evidenciada por el aumento de las concentraciones de troponina de alta sensibilidad. Las condiciones clínicas asociadas con la lesión de miocardio incluyen infarto de miocardio, miocarditis y miocardiopatía de estrés, y se asocian con peores resultados incluso después del ajuste por factores de riesgo relevantes.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">La sospecha clínica de miocarditis es común en pacientes que presentan infecciones virales y altas concentraciones de troponina en ausencia de enfermedad coronaria obstructiva. Los posibles mecanismos propuestos en la patogenia de la miocarditis por SARS-CoV-2 incluyen la destrucción directa de miocitos, endotelitis e hiperactivación inmune (también llamada "tormenta de citocinas"). Sin embargo, como el cuadro clínico de la miocarditis puede incluir síntomas vagos o inespecíficos, la mayoría de los casos publicados en la literatura son en realidad un diagnóstico presuntivo de miocarditis por COVID-19 basado en evidencia circunstancial, pero sin confirmación del genoma histológico o viral.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Formalmente, el diagnóstico de miocarditis por SARS-CoV-2 requiere la identificación histológica de miocarditis activa (con infiltrado linfocítico, eosinofílico, neutrofílico, de células gigantes, granulomatoso o mixto) asociada a necrosis de miocitos de origen no isquémico, identificación del genoma SARS-CoV- 2 o partículas virales en miocitos, además de la exclusión de virus cardiotrópicos conocidos, como enterovirus o parvovirus B19. En la práctica, sin embargo, la biopsia endomiocárdica (BEM) suele estar indicada solo para casos de insuficiencia cardíaca de inicio reciente con deterioro hemodinámico o nuevas arritmias ventriculares, y no se utiliza de forma rutinaria para diagnosticar miocarditis.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Una revisión reciente de la literatura que describe análisis patológicos de los corazones de individuos con COVID-19 sometidos a autopsia o BEM sugirió que la miocarditis por SARS CoV-2 es poco común y ocurre en el 4.5% de los casos altamente seleccionados. Otro estudio realizado por los mismos investigadores comparó secciones histológicas de miocardio de 5 personas que murieron por causas traumáticas con las de 5 personas que murieron por COVID-19 para evaluar la naturaleza de las células inflamatorias que se encuentran en los tejidos respectivos. En general, no hubo diferencia en el número total de linfocitos T y macrófagos en los dos grupos, incluidos los CD3 que son típicos de la miocarditis. Según los autores, la baja expresión de la enzima convertidora de angiotensina-2 en las células del miocardio podría explicar el tropismo reducido del SARS CoV-2 por el corazón. Otra situación de lesión miocárdica que acompaña a un aumento de troponina, anomalías electrocardiográficas y coronarias normales que deben considerarse es el síndrome de Takotsubo o miocardiopatía de estrés. En estos casos, los niveles de troponina y los signos de edema en la resonancia magnética cardíaca pueden ser bastante similares a los encontrados en la miocarditis, y el diagnóstico diferencial puede ser un desafío.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">BEM tiene riesgos inherentes, como una incidencia de 1,2% de complicaciones, con 0,42% de perforaciones y 0,03% de muertes. Por lo tanto, el procedimiento solo debe recomendarse cuando los beneficios de la información obtenida superen los riesgos potenciales del procedimiento. Teniendo en cuenta que no disponemos de datos que avalen la eficacia de terapias específicas para la miocarditis por COVID-19, el momento idóneo y los criterios para realizar la BEM en estos casos siguen siendo inciertos.</p> Kawakami R, Sakamoto A, Kawai K, et al. Pathological Evidence for SARS-CoV-2 as a Cause of Myocarditis: JACC Review Topic of the Week. <i>J Am Coll Cardiol</i>. 2021;77(3):314-325. doi:10.1016/j.jacc.2020.11.031 <img class="aligncenter" src="https://i0.wp.com/cardiopapers.com.br/wp-content/uploads/2019/02/luis-miguel.jpeg?resize=260%2C173&amp;ssl=1" />

<p style="text-align: justify">El estudio <a href="https://d3gjbiomfzjjxw.cloudfront.net/paradigm-hf-uma-droga-melhor-que-o-ieca-para-tratamento-da-ic-sistolica/">PARADIGM-HF</a> mostró que el uso de sacubitrilo-valsartán fue superior al tratamiento con enalapril en pacientes con IC con fracción de eyección reducida. Pero menos del 1% de los pacientes incluidos tenían NYHA IV. Así, se diseñó el estudio <a href="https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02816736">LIFE</a>, que tuvo como objetivo evaluar el uso de sacubitrilo-valsartán en pacientes con IC con FE reducida (≤ 35%) con síntomas más limitantes, en NYHA IV.</p> <p style="text-align: justify">¿Cómo fue el diseño del estudio?</p> <p style="text-align: justify">Estudio prospectivo con seguimiento de 24 semanas, multicéntrico, doble ciego, comparado con valsartán.</p> <p style="text-align: justify">335 pacientes con NYHA IV, con BNP ≥ 250 y NT-proBNP ≥ 800 pg/mL.</p> <p style="text-align: justify">Run-in de 3-7 días con Sacubitrilo-Valsartán 24/26 2xd. Después de ese período, usarían Sacubitrilo-Valsartán con una dosis objetivo de 97/103 2xd o Valsartan 160mg 2xd.</p> <p style="text-align: justify">El criterio de valoración principal fue el cambio proporcional en el área debajo de la curva de los niveles de NT-proBNP evaluados a las 24 semanas.</p> <p style="text-align: justify">Los resultados secundarios incluyeron resultados clínicos, seguridad y tolerancia.</p> <p style="text-align: justify">Debido a COVID-19, el reclutamiento de pacientes se interrumpió antes de lo programado.</p> <p style="text-align: justify">¿Cuáles fueron los resultados?</p> <p style="text-align: justify">335 pacientes aleatorizados</p> <p style="text-align: justify">Edad media de 58 a 60 años. El sexo femenino correspondió al 26-28%.</p> <p style="text-align: justify">Ninguno de los grupos mostró una mejora en los niveles de NT-pro BNP.</p> <p style="text-align: justify">No hubo diferencia en la hospitalización o muerte cardiovascular, ni en la hospitalización aislada, a pesar de no tener suficiente poder para mostrar una diferencia significativa.</p> <p style="text-align: justify">Tuvimos más hiperpotasemia en el grupo de sacubitrilo, sin otros problemas de seguridad.</p> <p style="text-align: justify">En resumen, el sacubitrilo-valsartán no fue superior al valsartán en la reducción de NT-pro BNP.</p> <p style="text-align: justify">Recordando que fue un estudio pequeño y de menor duración que los otros ensayos con sacubitrilo-valsartán.</p> <p style="text-align: justify">Los resultados del estudio LIFE son consistentes con observaciones previas, que sugieren que a medida que avanza la insuficiencia cardíaca, la activación excesiva y crónica del sistema renina-angiotensina aldosterona puede mitigar el efecto de los péptidos natriuréticos en el corazón, la vasculatura o los riñones. Sería una población que no se beneficiaría de este fármaco, diferente a la que observamos en pacientes con IC en clase funcional II-III.</p> <img class="aligncenter" src="https://i0.wp.com/cardiopapers.com.br/wp-content/uploads/2019/02/luis-miguel.jpeg?resize=260%2C173&amp;ssl=1" />

<p style="text-align: justify">Sacubitrilo-Valsartán es un fármaco que ya ha conquistado su espacio en el tratamiento de la IC con fracción de eyección reducida. El estudio <a href="https://d3gjbiomfzjjxw.cloudfront.net/paradigm-hf-uma-droga-melhor-que-o-ieca-para-tratamento-da-ic-sistolica/">PARADIGM-HF</a> mostró superioridad frente al enalapril en este escenario, con reducción de la mortalidad. Este fármaco se ha probado ahora específicamente en pacientes después de un infarto agudo de miocardio en el estudio <a href="https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02924727">PARADISE-MI</a>.</p> <p style="text-align: justify">PARADISE-MI fue un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego para evaluar la eficacia y seguridad del uso de sacubitrilo-valsartán en comparación con ramipril en pacientes de alto riesgo después de un IAM. ¿Cómo fue el diseño?</p> <p style="text-align: justify">5.669 pacientes de 41 países (178 de Brasil)</p> <p style="text-align: justify">Pacientes con IAM, después de 12 horas y antes de 7 días después del evento índice, con disfunción ventricular (FE ≤ 40%) y/o congestión pulmonar que requiera tratamiento (diuréticos, vasodilatadores, vasopresores y/o inotrópicos), incluyendo al menos 1 de 8 factores de riesgo: edad&gt; 70 años, ClCr &lt;60 ml / min / 1,73m² por MDRD, DM1 o DM2, IAM previo, FA asociada a IAM, FE &lt;30%, Killip III o IV, IAMCEST sin reperfusión en las primeras 24h.</p> <p style="text-align: justify">No incluyó IAM secundario a anemia, vasoespasmo con coronarias normales, o Takotsubo.</p> <p style="text-align: justify">Resultado primario: tiempo hasta la muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca o diagnóstico de insuficiencia cardíaca ambulatoria (signos y síntomas de insuficiencia cardíaca documentados que requieren el inicio o la intensificación de diuréticos durante más de 28 días).</p> <p style="text-align: justify">¿Cuáles fueron los resultados?</p> <p style="text-align: justify">Edad media 64 años, 23-25% mujeres.</p> <p style="text-align: justify">75% caucásicos, 1% negros. 16% con IAM previo.</p> <p style="text-align: justify">El 76% tenía IAM con elevación del ST, el 68% tenía pared anterior. El 88% se sometió a una angioplastia primaria. FE media de 36-37%.</p> <p style="text-align: justify">El grupo que usó sacubitrilo-valsartán tuvo más hipotensión y el grupo de ramipril tuvo más tos.</p> <p style="text-align: justify">Resultado primario: HR 0,90 - p 0,17 - ¡no significativo! Tampoco hubo diferencias en la muerte cardiovascular aislada, la hospitalización por IC o la IC ambulatoria.</p> <p style="text-align: justify">Los análisis de subgrupos mostraron superioridad de sacubitrilo-valsartán en pacientes mayores de 65 años y en aquellos que se sometieron a angioplastia primaria.</p> <p style="text-align: justify">Estudio con resultado negativo, mostrando posibles beneficios en subgrupos (≥ 65 años o que acudieron a angioplastia primaria). Recordando que debemos tener cuidado al considerar los resultados positivos de los análisis de subgrupos de un estudio negativo.</p> <p style="text-align: justify">Al analizar el total de eventos adversos (primeros y recurrentes), hubo una reducción del 21% en el total de hospitalizaciones, eventos de IC ambulatorios y muerte cardiovascular (P 0.02).</p> <p style="text-align: justify">Por tanto, sacubitrilo-valsartán no tendrá la misma fuerza de indicación que tenemos en pacientes con IC con fracción de eyección reducida que permanecen sintomáticos con el uso de IECA o ARA II. Puede considerarse en algunos subgrupos de pacientes.</p> <p style="text-align: justify"><img class="aligncenter" src="https://i0.wp.com/cardiopapers.com.br/wp-content/uploads/2019/02/luis-miguel.jpeg?resize=260%2C173&amp;ssl=1" /></p>

<p style="text-align: justify">Llega a tu consulta un paciente que tuvo hace algunos meses fracción de eyección del 25%, lo tratas con inhibidores de la ECA, Betabloqueador, Espironolactona. Después de 6 meses, repite un ECO del paciente y la fracción de eyección aumenta al 52%. ¿Y ahora cómo tratar a este paciente? ¿Qué hacer con un IC con fracción de eyección mejorada?</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Hasta el 40% de los pacientes con ICFR (FE inferior al 40%) tendrán una mejora en la fracción de eyección con el uso de los medicamentos correctos. Los criterios para IC con fracción de eyección mejorada son:</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">fracción de eyección inicial por debajo del 40%</p> <p style="text-align: justify">Aumento de más de 10 puntos absolutos con el tratamiento, consiguiendo la fracción de eyección por encima del 40%.</p> <p style="text-align: justify">En el pasado, la gente lo llamaba IC con fracción de eyección recuperada, pero la SBC prefería usar este término mejorado. La gran pregunta es, ¿qué hago con este paciente?</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">¿Debo dejar de tomar medicamentos? ¡No debe! Uno de los estudios que evaluó este subgrupo de pacientes encontró que el grupo que descontinuó la medicación tuvo una recurrencia de IC en el 44% de los casos. En el grupo que mantuvo la medicación no se observaron casos de recurrencia.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">¿Quieres conocer más detalles? Mira el siguiente video:</p> https://youtu.be/CrLr-N8_C-E <img class="aligncenter" src="https://i0.wp.com/cardiopapers.com.br/wp-content/uploads/2019/02/luis-miguel.jpeg?resize=260%2C173&amp;ssl=1" />

<p style="text-align: justify">Esta es la pregunta de muchas personas: ¿Cuándo voy a usar ivabradina en mi paciente con insuficiencia cardíaca?</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">La situación principal es la siguiente: tiene un paciente con una fracción de eyección reducida, por debajo del 40%, que ya está utilizando triple terapia optimizada (IECA, Betabloq, Espirono) y diurético de asa, pero el paciente sigue sintomático. Además de eso, el ECG muestra un ritmo sinusal y una frecuencia cardíaca por encima de 70. En estos casos, la combinación de ivabradina puede disminuir los resultados cardiovasculares en su paciente con insuficiencia cardíaca.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Puntos importantes:</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">El paciente debe estar usando betabloqueantes a la dosis máxima tolerada. La evidencia es mucho más sólida para esta clase de medicamentos en la insuficiencia cardíaca que para la ivabradina. Por lo tanto, no comience con ivabradina en un paciente que esté usando carvedilol 3,125 mg 2 veces al día. Obtenga primero la dosis máxima de betabloqueador.</p> <p style="text-align: justify">El paciente debe estar en ritmo sinusal. Comentamos en detalle los mecanismos de acción de este medicamento en este post. Si el ritmo no es sinusal, la medicación es de poca utilidad.</p> <p style="text-align: justify">¿Quieres conocer más detalles sobre el tema? Vea nuestro video a continuación:</p> https://youtu.be/KLxdUiqzPPs <img class="aligncenter" src="https://i0.wp.com/cardiopapers.com.br/wp-content/uploads/2019/02/luis-miguel.jpeg?resize=260%2C173&amp;ssl=1" /> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify"></p>

<p style="text-align: justify">Los investigadores de la Universidad de Oxford que llevan a cabo el ensayo <a href="https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110">EMPA-KIDNEY</a> anunciaron el 16 de marzo que detuvieron el ensayo antes de tiempo debido a la eficacia del medicamento empagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Este estudio, que comenzó en abril de 2019, ha estado probando la seguridad y la eficacia del inhibidor de SGLT2, empagliflozina, en aproximadamente 6600 pacientes con enfermedad renal crónica y es el tercer estudio grande de inhibidores de SGLT2 probados en pacientes con enfermedad renal crónica que se suspende antes de tiempo debido a resultados positivos.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">De hecho, en 2020 el estudio DAPA-CKD, que utilizaba otro fármaco de esta misma clase, la dapagliflozina, se interrumpió de forma prematura tras un seguimiento medio de 2,4 años, debido a resultados positivos de eficacia. Del mismo modo, en 2019 sucedió lo mismo en el estudio CREDENCE, en el que se suspendió la canagliflozina después de una mediana de seguimiento de 2,6 años.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">El anuncio de resultados de EMPA-KIDNEY no incluyó información detallada sobre los resultados. Sin embargo, sabemos que el criterio principal de valoración de la eficacia en EMPA-KIDNEY fue una combinación de:</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Disminución sostenida de la tasa de filtración glomerular estimada a &lt;10 ml/min/1,73 m2</p> <p style="text-align: justify">Muerte por causa renal</p> <p style="text-align: justify">Disminución sostenida de al menos un 40 % en la TFG inicial desde el inicio</p> <p style="text-align: justify">Muerte cardiovascular.</p> <p style="text-align: justify">Los resultados de EMPA-KIDNEY deberían ampliar los criterios para los tipos de pacientes con ERC que se benefician del tratamiento con un inhibidor de SGLT2. CREDENCE probó la canagliflozina solo en pacientes con diabetes tipo 2 y albuminuria &gt; 300 mg/g, y en DAPA-CKD, dos tercios de los pacientes incluidos tenían diabetes tipo 2 y todos tenían ERC con albuminuria &gt; 200 mg/g.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">En EMPA-KIDNEY, aproximadamente la mitad de los 6600 pacientes inscritos tenían diabetes. Los criterios de inclusión para este estudio fueron:</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Evidencia de enfermedad renal crónica con riesgo de progresión de enfermedad renal definida durante al menos 3 meses antes y en el momento de la visita de selección. Parámetros objetivos – CKD-EPI TFG ≥20 a &lt;45 mL/min/1,73m². CKD-EPI GFR ≥45 a &lt;90 ml/min/1,73 m² con relación albúmina/creatinina ≥200 mg/g (o relación proteína:creatinina ≥300 mg/g);</p> <p style="text-align: justify">Estar optimizado para ACEI o ARB</p> <p style="text-align: justify">Un investigador local juzga que el sujeto no requiere empagliflozina (ni ningún otro inhibidor de SGLT-2 o SGLT-1/2), ni que dicho tratamiento es inapropiado;</p> <p style="text-align: justify">La TFG media en este estudio fue de 38 ml/min/1,73 m2. En DAPA-CKD, la TFG mínima en el momento de la inscripción tenía que ser ≥25 ml/min/1,73 m2 y aproximadamente el 14 % de los pacientes incluidos tenían una TFG &lt;30 ml/min/1,73 m2. El FG medio en DAPA-CKD fue de unos 43 ml/min/1,73 m2. Además, todos los pacientes tenían al menos microalbuminuria, con una relación mínima de albúmina a creatinina en orina de 200. En CREDENCE, la TFG mínima para la inscripción fue de 30 ml/min/1,73 m2 y la TFG media fue de aproximadamente 56 ml/min/1,73 m2. Todos los pacientes de CREDENCE debían tener un índice de albúmina/creatinina en orina de más de 300 mg/g.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Principales criterios de exclusión:</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica previa y con FG &gt; 60 ml/min/1,73 m2</p> <p style="text-align: justify">Pacientes que reciben tratamiento combinado IECA + ARB</p> <p style="text-align: justify">Diálisis o trasplante de riñón</p> <p style="text-align: justify">Poliquistosis renal</p> <p style="text-align: justify">Cirugía bariátrica previa o planificada</p> <p style="text-align: justify">Cetoacidosis en los últimos 5 años</p> <p style="text-align: justify">Hipotensión sintomática o presión arterial sistólica &lt;90 o &gt;180 mmHg en la selección</p> <p style="text-align: justify">Cualquier terapia de inmunosupresión intravenosa en los últimos 3 meses; o cualquier persona que actualmente esté tomando &gt;45 mg de prednisolona (o equivalente)</p> <p style="text-align: justify">Mujeres embarazadas, lactantes o en edad fértil actuales, a menos que utilicen métodos anticonceptivos altamente efectivos</p> <p style="text-align: justify">Diabetes mellitus tipo 1</p> <p style="text-align: justify">El éxito de la empagliflozina en EMPA-KIDNEY sigue a sus resultados positivos en los ensayos EMPEROR-Reduced y EMPEROR-Preserved, que juntos demostraron la eficacia de la empagliflozina en pacientes con IC sintomática. La empagliflozina también tiene indicaciones para el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 y para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida. Dapagliflozina recibió esta indicación en abril de 2021 y canagliflozina recibió indicación para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2, enfermedad renal diabética con albuminuria en septiembre de 2019.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Opinión:</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Estamos ante otro fármaco inhibidor de SGLT2 para el tratamiento de pacientes con ERC, que debería aportar beneficios a aquellos con enfermedad más grave. Además, esperamos que este estudio aumente la indicación de pacientes no albuminúricos con FG &gt; 20 ml/min/1,73 m2.</p> <img class="aligncenter" src="https://i0.wp.com/cardiopapers.com.br/wp-content/uploads/2019/02/luis-miguel.jpeg?resize=260%2C173&amp;ssl=1" />

<p style="text-align: justify">Después de la publicación del estudio <a href="https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107038">EMPEROR-PRESERVED</a> (Ensayo de resultados de empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección preservada) en The New England Journal of Medicine, un hecho llamó la atención de los autores: no hubo beneficios renales en el estudio. En el estudio EMPEROR-REDUCED, se evidenciaron mejoras significativas en los resultados renales en aquellos que usaron empaglifozina en una dosis de 10 mg por día. Los pacientes tuvieron una reducción del 50% en el resultado renal combinado (HR: 0,50 IC del 95%: 0,32 a 0,77). Los resultados renales, en una forma simplificada, fueron los mismos (reducción sostenida de la tasa de filtración glomerular o ingreso a la terapia de reemplazo renal).</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">Para tratar de responder por qué no se observó este efecto en pacientes con insuficiencia cardíaca con FE preservada, los autores analizaron datos de ambos estudios que tenían protocolos muy similares a excepción de la fracción de eyección. En los dos ensayos combinados, se aleatorizaron 9718 pacientes entre abril de 2017 y abril de 2020, y las características iniciales fueron similares entre los pacientes que recibieron empagliflozina y los que recibieron placebo. Durante una mediana de seguimiento de 21 meses, 138 de 4860 pacientes (2,8%) que recibieron empagliflozina y 170 de 4858 pacientes (3,5%) que recibieron placebo tuvieron el resultado renal. Hubo heterogeneidad significativa entre los dos estudios (p = 0,016 para la interacción). El HR para los resultados renales graves fue de 0,51 (intervalo de confianza del 95% IC: 0,33 a 0,79) en el ensayo EMPEROR-Reduced y 0,95 (IC del 95%, 0,73-1,24) en el EMPEROR-Preserved.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">En 4111 pacientes, se realizaron mediciones de la TFG pareadas antes y después del estudio (aproximadamente 30 días después de la interrupción de la empagliflozina o placebo), lo que permitió una evaluación de los efectos a largo plazo de la empagliflozina. La disminución anualizada de la TFG entre los sujetos emparejados para el análisis fue más evidente en el grupo de placebo que en el grupo de empagliflozina. La diferencia media ajustada fue casi dos veces mayor en el estudio EMPEROR-Reduced que en el EMPEROR-Preserved: 1,77 (IC del 95%, 0,80 a 2,74) vs. 0,94 (IC del 95%, 0,60 a 1,27) ml por minuto por 1,73 m2, pero fue similar entre pacientes con y sin diabetes.</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">En otras palabras, los individuos en el grupo de placebo del EMPEROR-Reduced tuvieron una mayor caída en la TFG que en el EMPEROR-Preserved, lo que infiere que la fracción de eyección puede estar interfiriendo con la TFG. Los autores comentaron:</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">"Nuestro hallazgo de que la fracción de eyección influye en los efectos de la empagliflozina en los principales resultados renales es digno de mención, ya que la empagliflozina redujo la incidencia de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en un grado similar en los ensayos EMPEROR-Reduced y EMPEROR-Preserved".</p> <p style="text-align: justify"></p> <p style="text-align: justify">En EMPEROR-Preserved, la ausencia de beneficio renal contrasta con los resultados de que empagliflozina ralentizó el descenso de la TFG, lo que sugiere que el descenso de la TFG tiene limitaciones como criterio de valoración sustitutivo, o criterio de valoración duro, para predecir el efecto de este fármaco en los resultados renales de los pacientes con insuficiencia cardíaca</p> <p style="text-align: justify">Los autores no pudieron atribuir un factor relevante con respecto al beneficio no renal de la empagliflozina en pacientes con ICFEP y cuestionaron el valor de la variable: DECLINE TFR como resultado sustituto. Sin embargo, debemos interpretar estos datos con cautela, ya que son subanálisis de resultados secundarios de diferentes estudios, con heterogeneidad no despreciable.</p> <img class="aligncenter" src="https://i0.wp.com/cardiopapers.com.br/wp-content/uploads/2019/02/luis-miguel.jpeg?resize=260%2C173&amp;ssl=1" />