Lecciones prácticas sobre los mecanismos de acción de los inhibidores de SGLT2

Los cotransportadores SGLT2 se expresan casi exclusivamente en los riñones. Están presentes en la primera porción del túbulo contorsionado proximal y son responsables del 90% de la glucosa reabsorbida en los riñones. ¿Y el otro 10%? Son reabsorbidos por los receptores SGLT1 presentes en las porciones más distales del túbulo contorsionado proximal. Por cada molécula de sodio reabsorbida por los receptores SGLT2, se reabsorbe una molécula de glucosa.

Normalmente, podemos identificar la glucosuria cuando los niveles de glucosa en suero superan los 180 mg/dl. Sin embargo, en individuos con DM2, existe una regulación ascendente de este cotransportador, lo que hace que la glucosuria ocurra solo con valores cercanos a 250 mg/dl. El uso de inhibidores de SGLT2 eleva el umbral de excreción renal de glucosa a alrededor de 80-90 mg/dl, lo que hace que el diabético presente glucosuria a partir de estos valores glucémicos. Por lo tanto, podemos entender que el poder de glucosuria de estos medicamentos se reduce en pacientes con normoglucemia, y que el riesgo de hipoglucemia con estos medicamentos es bajo.

En términos de potencia hipoglucémica, no es una de las clases más potentes como la metformina o las sulfonilureas, pero reduce la hemoglobina glucosilada en un 0,5 a 1%.

Además de estos efectos, también resulta en una pérdida de peso promedio de 2-3 kg. Esto generalmente ocurre en los primeros 6 meses de tratamiento y luego se estabiliza. ¿Cuál sería el mecanismo? Lo más sencillo sería explicar la pérdida de glucosa en la orina que puede generar un déficit calórico de 200 kcal por día. Sin embargo, parece que esto hace que el individuo tenga un hambre aumentada, lo que puede evitar que el efecto de pérdida de peso se mantenga a largo plazo. Otros posibles mecanismos para perder peso serían la cetogénesis, que estimula la oxidación de los ácidos grasos, entre otros.

Otro beneficio de iSGLT2 es que causan una caída promedio de 3 a 5 mmHg en presión arterial sistolica, sin aumentar la frecuencia cardíaca. Uno de los mecanismos a través de los cuales se supone que esto ocurre es la reducción del tono simpático.

Además, otro mecanismo potencialmente beneficioso de iSGLT2 es el metabólico. Estos medicamentos aumentan el metabolismo de las cetonas y los ácidos grasos libres por el corazón, lo que parece conducir a una mejor eficiencia energética. El consumo de cuerpos cetónicos también parece ejercer actividad antiinflamatoria. Este efecto metabólico asociado con una mayor reabsorción de magnesio y potasio en los riñones podría ser responsable del efecto de iSGLT2 en la reducción de la muerte súbita. La hiperglucemia en sí está relacionada con la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que a su vez puede causar hipertrofia ventricular izquierda y fibrosis miocárdica. Los estudios demuestran que iSGLT2 también puede reducir esta activación del SARS.

¿Y cómo protege iSGLT2 los riñones? Al reducir la absorción de sodio y glucosa en el túbulo distorsionado proximal, llega más sodio al túbulo distorsionado distal, donde se encuentra la mácula densa. Esto causa vasoconstricción de la arteriola aferente, lo que reduce la presión intraglomerular. Este hecho es beneficioso porque reduce la hiperfiltración glomerular y el estrés hemodinámico causado por ella. Este proceso se llama retroalimentación tubuloglomerular. Al igual que con los IECA, en las primeras semanas puede haber un ligero deterioro de la función debido a este reequilibrio. Se informa una reducción de un promedio de 3 a 5 ml/min/1.73m² en este período. Después de eso, la función renal se estabiliza y el iSGLT2 reduce la progresión de la nefropatía.

Finalmente, como un posible daño metabólico con el uso de esta clase de medicamentos, hemos encontrado que iSGLT2 aumenta el LDL de 3 a 5 mg/dl, en promedio, pero el impacto de este efecto a largo plazo aún no está bien determinado.

Referência: Zelniker TA, Braunwald E. Mechanisms of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors. J Am Coll Cardiol 2020.