Fração de ejeção pode influenciar no benefício renal das gliflozinas?

Após a publicação do estudo EMPEROR-PRESERVED (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With preserved Ejection Fraction) no The New England Journal of Medicine um dado chamou muita atenção dos autores: não houve benefícios renais no estudo. Já no estudo EMPEROR- REDUCED, foram evidenciadas melhoras significativas nos desfechos renais naqueles que utilizaram empaglifozina na dose de 10mg ao dia. Os pacientes tiveram redução de 50% no desfecho renal composto (HR: 0.50 IC95% 0.32-0.77). Os desfechos renais, de forma simplificada, foram os mesmos (redução sustentada da taxa de filtração glomerular ou entrada em terapia renal substitutiva).

Para tentar responder o motivo deste efeito não ter sido observado nos pacientes com insuficiência cardíaca com FE preservada, os autores analisaram dados de ambos os estudos que apresentavam protocolos bem parecidos com exceção da Fração de ejeção. Nos dois ensaios combinados foram randomizados 9.718 pacientes de abril de 2017 até Abril de 2020 e as características basais foram semelhantes entre os pacientes que receberam empagliflozina daqueles que receberam placebo. Ao longo de um acompanhamento médio de 21 meses, 138 de 4860 pacientes (2,8%) que receberam empagliflozina e 170 de 4858 pacientes (3,5%) que receberam placebo apresentaram o desfecho renal. Houve uma heterogeneidade significativa entre os dois estudos (P = 0,016 para interação). O HR para desfechos renais graves foram 0,51 (intervalo de confiança de 95% IC 0,33 a 0,79) no ensaio EMPEROR-Reduced e 0,95 (IC 95%, 0,73-1,24) no EMPEROR-Preserved.

Em 4111 pacientes, foram realizadas medições da TFG pareadas antes e após o estudo (aproximadamente 30 dias após a descontinuação da empagliflozina ou placebo), permitindo assim uma avaliação dos efeitos de longo prazo da empagliflozina. O declínio anualizado da TFG entre os indivíduos pareados para a análise foi mais evidente no grupo placebo do que no grupo empagliflozina. A diferença média ajustada foi quase duas vezes maior no EMPEROR-Reduced do que no estudo EMPEROR-Preserved: 1,77 (IC de 95%, 0,80 a 2,74) vs. 0,94 (IC de 95%, 0,60 a 1,27) ml por minuto por 1,73 m2 , mas era semelhante entre pacientes que tinham ou não diabetes.

Ou seja, os indivíduos do grupo placebo do Emperor Reduced apresentavam queda da TFG maior do que no Preserved, inferindo que a fração de ejeção pode estar interferindo na TFG. Os autores comentaram:

“Nossa descoberta de que a fração de ejeção influencia nos efeitos da empagliflozina nos principais desfechos renais são dignos de nota, uma vez que a empagliflozina reduziu a incidência de hospitalizações por IC em uma extensão semelhante nos ensaios EMPEROR-Reduced e EMPEROR-Preserved”.

No EMPEROR-Preserved, o não benefício renal contrasta com os achados que a empagliflozina desacelerou o declínio da TFG sugerindo que o declínio da TFG tem limitações como desfecho substituto, ou desfecho duro, em prever o efeito deste medicamento sobre os resultados renais em pacientes com insuficiência cardíaca.

Os autores não conseguiram atribuir fator relevante quanto ao não benefício renal da empagliflozina nos pacientes com ICFEP e questionaram o valor da variável: DECLINIO DA TFG como desfecho substituto. No entanto, devemos interpretar estes dados com cautela, uma vez que são subanálises de desfechos secundários de estudos diferentes, com heterogeneidade não desprezível.