Uso prolongado de inibidores de PCSK-9

A descoberta da PCSK-9 (Proprotein covertase subtilisin-kexin 9) permitiu que se abrisse uma nova oportunidade em termos de terapia redutora de lípides. Os inibidores de PCSK-9 reduzem o colesterol LDL a níveis tão baixos quanto 30 mg/dL, e foram eficazes em estudos pivotais na redução de eventos cardiovasculares além daquilo que se consegue com as estatinas. Entretanto, uma pergunta ainda fica em aberto: será o uso prolongado de inibidores de PCSK-9 seguro?Esta pergunta foi tema de um estudo apresentado por O´Donoghue et al no último congresso ESC 2022 e publicado no periódico Circulation. O estudo FOURIER OLE abrangeu uma parte dos pacientes originalmente incluídos no estudo FOURIER, o qual comparou o inibidor de PCSK-9 evolocumab versus placebo em pacientes de alto risco cardiovascular. O estudo original incluiu cerca de 27 mil pacientes, dos quais 6635 participaram da extensão. No FOURIER OLE, independente do tratamento recebido no estudo original, todos os pacientes convergiam para uso do evolocumab, na dose de 140 mg via injeção SC a cada 2 semanas, ou 420 mg SC uma vez por mês ( o regime de dose era escolhido de acordo com a preferência do paciente). O desfecho primário dessa extensão era avaliar a segurança do uso prolongado do evolocumab.Após um seguimento médio de 7 anos (2 no estudo original + 5 no período de extensão), o uso de evolocumab não levou a um aumento na incidência eventos adversos de uma maneira geral, nem de miopatia, catarata, hemorragia intracraniana ou diabetes. Um achado interessante deste estudo foi o chamado efeito legado, ou seja, apesar de todos os pacientes terem convergido para o mesmo tratamento (evolocumab) no FOURIER OLE, aqueles originalmente randomizados para evolocumab ainda assim tiveram menor incidência de eventos cardiovasculares maiores , o composto de morte cardiovascular, infarto, ou AVC (2,05% versus 2,58% por 100 pacientes-ano, com evolocumab versus placebo, respectivamente; hazard ratio [HR] 0,80; IC 95% 0,68-0,93) e de morte cardiovascular (0,68% versus 0,90% por 100 pacientes-ano; HR 0,77; IC 95% 0,60-0,99) em relação aos originalmente randomizados para placebo.E então, o que este estudo acrescenta? Este estudo permitiu uma avaliação do prolongado de inibidores de PCSK-9 por um tempo de exposição nunca antes observado, visto que no estudo original o seguimento mediano foi ao redor de apenas 2 anos. Já o FOURIER OLE teve um seguimento mediano de 5 anos, totalizando 7 anos de acompanhamento sistemático de pacientes em uso de evolocumab, sem qualquer sinal de aumento de eventos adversos. Este fato nos tranquiliza sobre a segurança em se reduzir o colesterol LDL a níveis tão baixos. Outro ponto importante foi o fato de mostrar que, quanto mais precoce na história natural da doença aterosclerótica reduzirmos o LDL melhor, uma vez que os pacientes utilizando evolocumab nos primeiros dois anos mantiveram o benefício contra o placebo nos 5 anos subsequentes. Importante ressaltar algumas limitações desta sub-análise, como o fato de não haver o grupo placebo para comparação nos 5 anos do FOURIER OLE, o fato de uma parcela dos 27 mil pacientes originais terem participado, e o fato de os desfechos cardiovasculares serem exploratórios, ou sejam, não podem gerar conclusões definitivas mas apenas hipóteses.De qualquer modo, fica a mensagem: em se tratando de LDL colesterol, o inimigo número 1 do coração, quanto menor melhor. Além disso, o uso prolongado de inibidores de PCSK-9 parece ser uma alternativa eficaz e segura para se alcançar este feito.REFERÊNCIAS O'Donoghue ML, Giugliano RP, Wiviott SD, Atar D, Keech A, Kuder JF, Im K, Murphy SA, Flores-Arredondo JH, López JAG, Elliott-Davey M, Wang B, Monsalvo ML, Abbasi S, Sabatine MS. Long-Term Evolocumab in Patients With Established Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Circulation. 2022; 146(15): 1109-1119. (https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061620?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed)