O futuro dos inibidores do fator XI

O tratamento antitrombótico tem sido amplamente utilizado em medicina e mudou a história natural de diversas doenças, como infarto, acidente vascular cerebral (AVC) e fibrilação atrial (FA). Entretanto, o "calcanhar de Aquiles" de todos os medicamentos antitrombóticos sempre foi o risco de sangramento. De um modo geral, sempre que alguma via da coagulação ou da ativação plaquetária é inibida, espera-se que ocorra redução de eventos trombóticos às custas de aumento de sangramento. E se você pudesse ter um tratamento que pudesse prevenir a trombose sem aumentar eventos hemorrágicos? Eis que surge a promessa dos inibidores do fator XI.

Para saber como os inibidores do fator XI funcionam e o porquê de serem um tratamento promissor, vamos lembrar um pouco a cascata da coagulação. O fator XIa (ou fator XI ativado) participa da chamada via intrínseca da coagulação. Ao contrário da via extrínseca, que é ativada via fator tecidual, a via intrínseca está mais envolvida em fenômenos de ativação intravascular pelo contato com corpos estranhos (ex: próteses mecânicas) do que com a ativação pós trauma tecidual. Resumindo: ao se inibir a via do fator XI, é de se esperar uma redução de trombose sem influência sobre a hemostasia. Tal teoria é corroborada pela constatação de que pacientes com deficiência congênita do fator XI não apresentam risco aumentado de sangramento, ao passo de que são protegidos contra fenômenos trombo-embólicos. Além disso, em modelos animais, a inibição do fator XI não levou a aumento no sangramento, embora tenha reduzido a ocorrência de trombose.

Mas como estão os estudos com os inibidores de fator XI? Atualmente diversas moléculas estão sendo testadas, como o oligonucleotídeo fesomersen, que inibibe a síntese hepática do fator XI; os anticorpos monoclonais anti fator XI osocimab e abelacimab; e as pequenas moléculas inibidoras do fator XIa asundexian e milvexian. Estes dois últimos são medicamentos orais, enquanto os outros são parenterais, porém com meia-vida longa, permitindo uso a cada 4 semanas. Em estudos fase 2, tivemos alguns resultados promissores. Em pacientes no PO de cirurgias ortopédicas, o milvexiam reduziu a ocorrência de TEV em 40% e reduziu sangramento em cerca de 60%, quando comparado à enoxaparina profilática. Já em pacientes com FA, o asundexian reduziu em dois terços a ocorrência de sangramento em relação à apixabana, com taxas semelhantes de eventos isquêmicos. Já na SCA em uso de dupla antiagregação plaquetária e no AVC isquêmico não cardioembólico, os resultados não foram tão promissores nem na eficácia nem na segurança. (Saiba mais em: https://d3gjbiomfzjjxw.cloudfront.net/inibidor-do-fator-xia-no-tratamento-do-avc/)

Diante desses resultados, já posso então usar inibidores de fator XI em meus pacientes com FA e na prevenção de TEV no PO de cirurgia ortopédica? Ainda não! Vamos lembrar que todos os estudos citados são ensaios clínicos randomizados fase 2. Isso quer dizer que tais estudos são desenhados com o intuito de se avaliar primariamente doses e sinais preliminares de eficácia a serem confirmados (ou não!) em estudos definitivos, os chamados fase 3 (Você não sabe como diferenciar? Quer aprender melhor sobre tudo isso? Confira nosso Curso Cardiopapers de Medicina Baseada em Evidências: https://lp3.cardiopapers.com.br/mbe-matriculas-perpetuo/). Ou seja, temos de aguardar novos estudos.

Por enquanto, os inibidores do fator XI são uma grande promessa que têm um potencial de revolucionar a terapia anticoagulante. Se os benefícios citados forem confirmados, talvez conseguiremos o “Santo Graal” da Cardiologia, isto é, um tratamento capaz de prevenir trombose mas sem expor nossos pacientes a aumento de complicações hemorrágicas.

REFERÊNCIASWeitz JI, Eikelboom JW. What Is the Future of Factor XI Inhibitors? Circulation. 2022 Dec 20;146(25):1899-1902. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061132?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed