Inibidores da PCSK9: a próxima grande inovação na cardiologia?

O nome não é nem um pouco convidativo. Inibidores da PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9). Mas, os possíveis usos deste grupo de medicações merecem atenção. Tentando resumir de maneira simples: a PCSK9 é um tipo de protease que leva, em última instância, à degradação dos receptores de LDL na superfície das células do fígado. Estes receptores são os responsáveis por capturar as partículas de LDL circulantes no sangue e, posteriormente, internalizá-las dentro do fígado. Lembrar que o grande problema do LDL é quando ele está na circulação e não quando está nas células hepáticas.

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Resumo:

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Quanto mais receptores de LDL houver nas células hepáticas - menor o LDL sérico

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Quanto menor o LDL sérico - menor o risco cardiovascular

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PCSK9 é uma protease que destrói estes receptores.

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Quanto mais ativa a PCSK9 - maior a destruição dos receptores e, por consequência, maior a concentração de LDL no sangue.

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Isto é exatamente o que ocorre em alguns tipos de hipercolesterolemia familiar. Através de uma mutação, o gene que leva à produção da PCSK9 fica mais ativo o que leva a uma maior atividade da protease.

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Bem, se há situações em que a PCSK9 está aumentada, que tal se tivéssemos uma medicação que inibisse a atividade da protease e assim levasse à uma redução do LDL? Pois é. Aí é que entram os anticorpos  monoclonais contra a PCSK9, também chamados de inibidores da PCSK9.

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OK. Quais os nomes destas medicações? Mais uma vez, os nomes não são muito amistosos. Arilocumab, evolocumab e bococizumab foram as primeiras medicações deste grupo a serem estudadas em humanos. Os trabalhos mostraram redução de até 70% dos níveis de colesterol LDL.

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Já há vários estudos de fase 2 e alguns estudos de fase 3 avaliando desfechos laboratoriais (como queda de LDL) com arilocumab e evolocumab. Principais pontos:

   
• as medicações são feitas por via subcutânea a cada 2 ou 4 semanas.
   
• mesmo em pacientes que já estão usando dose máxima de estatina (rosuva 40 mg/d ou atorva 80 mg.d), a associação com inibidores da PCSK9 pode levar a uma queda adicional de até 75% do LDL.
   
• Em casos de hipercolesterolemia familiar heterozigótica, os inibidores de PCSK9 causam uma redução de LDL de cerca de 50%. Nos casos homozigóticos, bem mais graves, há uma queda de 17-31%.
   
• A taxa de efeitos colaterais com este grupo de medicações é bem baixo sendo os mais comuns reações no local de aplicação e mialgias.
   
• Os trabalhos existentes até o momento não permitem concluir se estas medicações trazem diminuição de risco cardiovascular, apesar de haver uma sinalização neste sentido.

Que grupos mais se beneficiam dos inibidores de PCSK9 de acordo com os trabalhos:

   
• hipercolesterolemia familiar
   
• pctes com intolerância à dose alta de estatina
   
• pctes que não apresentam a queda de LDL esperada com estatinas

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Para confirmar se os inibidores de PCSK9 realmente diminuem defechos cardiovasculares como morte, IAM e AVC, há 4 grandes trials de fase 3 envolvendo mais de 70.000 pctes sendo realizados no momento. Os resultados destes estudos devem estar disponíveis até o final de 2017.

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Referência: Giugliano RP, Sabatine MS. Are PCSK9 Inhibitors the NextBreakthrough in the Cardiovascular Field? J Am Coll Cardiol. 2016.