Estudo REVEAL: por que os inibidores da CETP não vingaram mesmo após um trial positivo?

Os inibidores da CETP (colestheril ester transfer protein) são uma classe de medicações hipolipemiantes que vem sendo estudadas há mais de 10 anos. O primeiro grande trabalho avaliando uma destas drogas foi o ILLUMINATE publicado no NEJM. Neste trial a medicação torcetrapib foi testada. No final das contas, houve aumento de eventos cardiovasculares com a nova estratégia. O provável motivo foi o aumento de pressão arterial causado pela droga.

Na sequência outras medicações da mesma classe tiveram resultados negativos em grandes trials de fase 3. O Dalcetrapib no estudo dal-OUTCOMES não reduziu eventos cardiovasculares apesar de melhorar o perfil lipídico. O mesmo ocorreu com o evacetrapib no trial ACCELERATE. Eis que em 2017 tivemos a publicação do estudo REVEAL no mesmo New England Journal of Medicine. O estudo foi conduzido em parte pelo famoso grupo TIMI do Dr Eugene Braunwald. O que foi visto neste estudo?

• O trial avaliou a medicação anacetrapib.
• Foram incluídos pacientes com >50 anos e de prevenção secundária, ou seja, que possuíam doença cardiovascular estabelecida.
• Os pacientes eram randomizados para 2 estratégias: ou atorvastatina isoladamente ou atorvastatina associada ao anacetrapib. Antes do paciente ser randomizado ele entrava em uma fase de run-in em que usava atorvastatina objetivando manter o LDL abaixo de 77 mg/dL.
• O endpoint primário foi odesfecho composto de morte por doença coronariana+ IAM + necessidade de revascularização miocárdica.
• Foram randomizados 30.449 pacientes. Destes, 88% possuíam coronariopatia.
• O LDL médio no início do trial era de 61 mg/dL.
• As diferenças no perfil lipídico entre os grupos foram marcantes. No grupo anacetrapib, o HDL aumentou 104% em comparação ao placebo, enquanto que o colesterol não-HDL baixou em 17%.
• Em relação ao desfecho primário, este foi reduzido de 11,8% no grupo placebo x 10,8% no grupo anacetrapib. Não houve redução de morte coronariana. IAM não fatal foi reduzido, assim como a necessidade de procedimentos de revascularização miocárdica.
• Por que os resultados deste estudo foram diferentes dos outros que avaliaram inibidores da CETP? Os próprios autores sugerem motivos na discussão. Em relação ao torcetrapib, houve o problema do aumento razoável da PA> Já em relação ao dalcetrapib, este parece ter efeito mais brando sobre o perfil lipídico, não causando redução de LDL. O evacetrapib já tem efeitos similares no perfil lipídico mas o trial ACCELERATE teve bem menos pacientes (pouco mais de 12.000) e o seguimento foi bem mais curto do que o do REVEAL (26 meses x 50 meses) o que pode ter diminuído o poder do estudo para encontrar melhora de desfechos.

Apesar dos resultados positivos do trial, poucas semanas após sua publicação a Merck, laboratório que detém a patente da medicação, anunciou que não iria tentar aprovar a medicação no FDA. Ao falar dos motivos, o presidente da área de pesquisa da empresa disse que: "Unfortunately, after comprehensive evaluation, we have concluded that the clinical profile for anacetrapib does not support regulatory filings".

Então o trial não serviu de nada? Lógico que serviu. Entre as informações relevantes, podemos destacar:

• Mais um estudo que mostrou que novas drogas conseguem reduzir risco cardiovascular quando usadas em associação às estatinas. Além do anacetrapib, o ezetimiba, o alirocumab e o evolocumab também mostraram resultados positivos.
• O trial ratificou a linha de pensamento de que vale a pena reduzir o LDL de pacientes em prevenção secundária além da meta clássica de 70 mg/dL. Enquanto que no grupo placebo o LDL médio era de 64 mg/dL, no grupo anacetrapib os valores ficaram em 38 mg/dL.
• Mais um trabalho que fala contra a hipótese do HDL como fator de risco. Neste trial houve aumento relevante do HDL mas a redução de eventos observada é mais provavelmente atribuída à queda do LDL, como os próprios autores falam na discussão.