Mais um fibrato falha em reduzir eventos cardiovasculares em diabéticos com hipertrigliceridemia

Há muito tempo, níveis elevados de triglicérides (TG) foram associados a maior risco cardiovascular. Na era pré-estatinas, algumas evidências apontavam para um possível benefício dos fibratos na redução deste risco. Por exemplo, em 1987, o Helsinki Heart Study havia demonstrado uma redução de 34% na incidência de doença arterial coronária em homens de meia idade com o gemfibrozil. No entanto, desde o surgimento das estatinas, todos os ensaios clínicos randomizados com fibrato a partir de então foram nulos, incluindo em diabéticos com hipertrigliceridemia.Recentemente, mais um estudo entrou para esta conta.Apresentado no congresso da AHA 2022, o estudo PROMINENTrandomizou 10.497 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para receberem pemafibrato ou placebo (duplo-cego). Os pacientes eram elegíveis se apresentassem TG entre 200 e 499 mg/dL e HDL < 40mg/dL. O desfecho primário foi composto de morte, IAM, AVC ou revascularização coronariana.Algumas características da população incluída:

• A idade foi de 64 anos (mediana), e 72,5% eram homens
• As medianas basais de TG eram 273 mg/dL, e HDL 33 mg/dL
• A hemoglobina glicada foi de 7,3% (mediana)
• Aproximadamente 67% tinham doença arterial coronária prévia (prevenção secundária)
• 96% estavam em uso de estatinas, e o LDL basal era 79 mg/dL (mediana)

E então, será que o fibrato é capaz de reduzir eventos cardiovasculares em diabéticos com hipertrigliceridemia? Infelizmente não! O estudo foi interrompido por futilidade após um seguimento médio de 3,4 anos. Neste período, o pemafibrato reduziu os níveis de TG em 31%, o VLDL em 35%, o colesterol remanescente em 43,6%, e a apolipoproteína C-III em 27,8%. Mas estas reduções séricas não se refletiram em qualquer benefício clínico com pemafibrato versus placebo no desfecho primário de eventos cardiovasculares (3,60 vs. 3,51 eventos por 100 pacientes-ano, respectivamente; hazard ratio, 1.03; intervalo de confiança 95%, 0,91-1,15 ). Também não houve benefício em nenhum dos itens do desfecho composto, quando analisados individualmente.Os autores observam que estes achados vão ao encontro dos estudos STRENGHT, AIM-HIGH, FIELD, e ACCORD, em que o tratamento com foco na redução de triglicérides não diminuiu a incidência de eventos cardiovasculares; assim como o estudo REDUCE-IT, no qual a redução do risco com altas doses de EPA não foi relacionada à redução de triglicérides.Apesar de não tirar o TG de foco, já que há um grande conjunto de evidências que continuam associando níveis elevados deste a um risco CV maior, os dados do PROMINENT reforçam que a relação das diversas partículas e subfrações lipídicas é complexa. Por exemplo, ao reduzir TG e aumentar o HDL, o pemafibrato foi implicado na conversão do colesterol remanescente em colesterol LDL, o que pode ser uma razão um efeito nulo da medicação em prevenir eventos cardiovasculares. Reduzir TG e aumentar a depuração destas partículas remanescentes talvez seja alvo para terapias futuras.Enquanto isso, a conclusão é que em pacientes diabéticos com hipertrigliceridemia moderada e HDL baixo, em uso de estatinas e LDL razoavelmente controlado, o pemafibrato não reduziu o risco de eventos cardiovasculares.Os resultados do PROMINENT foram publicados simultaneamente no New England Journal of Medicine.REFERÊNCIADas Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, MacFadyen JG, Zaharris ES, Everett BM, Campbell SE, Oshima R, Amarenco P, Blom DJ, Brinton EA, Eckel RH, Elam MB, Felicio JS, Ginsberg HN, Goudev A, Ishibashi S, Joseph J, Kodama T, Koenig W, Leiter LA, Lorenzatti AJ, Mankovsky B, Marx N, Nordestgaard BG, Páll D, Ray KK, Santos RD, Soran H, Susekov A, Tendera M, Yokote K, Paynter NP, Buring JE, Libby P, Ridker PM; PROMINENT Investigators. Triglyceride Lowering with Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 2022 Nov 5. doi: 10.1056/NEJMoa2210645. Epub ahead of print.