Os resultados do estudo REDUCE-IT em xeque?

Uma nova análise voltou a colocar o estudo REDUCE-IT em xeque, questionando os efeitos benéficos de altas doses de ácido etil-eicosapentaenoico (E-EPA) observados naquele estudo.

Mas o que é esse ácido etil-eicosapentaenoico (E-EPA)?

Este éster do ácido eicosapentaenoico (EPA) é um ácido graxo da família dos ômega-3.

O REDUCE-IT (2019) foi um ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego, que randomizou 8.179 pacientes com doença cardiovascular estabelecida (70%) ou diabetes associado a fatores de risco, para receberem E-EPA em altas doses (2g, 2x ao dia) ou placebo, durante quase 5 anos. Os níveis de TG estavam entre 135 e 499mg/dL, e a mediana de LDL-c era baixa, 74mg/dL. Ao final do seguimento, o E-EPA reduziu em 25% o desfecho composto primário (HR:0,75 IC95% 0,68-0,83 p<0,001). A redução de risco absoluto foi de 4,8%, com um NNT de 21. Houve redução significativa também na mortalidade cardiovascular em 17%¹. (Cheque este nosso podcast: https://d3gjbiomfzjjxw.cloudfront.net/podcast-cardiopapers-devo-prescrever-omega-3-na-pratica-e-outras-duvidas-de-coronariopatia/)

Em uma nova análise exploratória posthoc de pacientes do estudo REDUCE-IT, foi levantada a questão se a magnitude da redução de desfechos cardiovasculares observada não foi causada por possíveis malefícios do óleo mineral, utilizado como placebo no grupo comparador². Neste grupo, os níveis de biomarcadores associados a aterosclerose aumentaram ao longo do tempo. Ou seja, no grupo placebo, aos 12 meses de seguimento, foram observados aumentos significativos (P<0,001) de:

• 1,5% para homocisteína
• 2,2% para lipoproteína(a) (Lp(a))
• 10,9% para LDL-oxidada
• 16,2% para interleucina-6 (IL-6)
• 18,5% para fosfolipase A2 associada a lipoproteína (Lp-PLA2)
• 21,9% para proteína C-reativa (PCR), e
• 28,9% para interleucina-1beta

Estas alterações se mantiveram similares ao final de 24 meses. O grupo que utilizou E-EPA apresentou mínimas alterações nestes mesmos marcadores. Estes resultados foram consistentes com os resultados prévios do REDUCE-IT, que apontou uma redução de LDL de -1,2% no grupo E-EPA, e um aumento de 10,9% no grupo controle com óleo mineral.

E agora? Estaria o estudo REDUCE-IT em xeque?

Os ácidos graxos ômega-3 são derivados de óleos de peixes de água fria, e em altas doses reduzem o nível de triglicérides e elevam discretamente o HDL-c. Em portadores de doença coronariana, quando utilizados isoladamente, a dose de 1 g/dia reduziu eventos cardiovasculares. Mas, em associação com as estatinas, esses benefícios não foram claros. Por isso, o REDUCE-IT surpreendeu desde a sua primeira apresentação em 2018. E continua intrigando até hoje, pois nenhum outro estudo foi capaz de replicar seus achados depois disso.

Especulava-se que podia haver um forte componente anti-inflamatório com esta formulação, pois dados do estudo EVAPORATE (que utilizava o mesmo óleo mineral como “placebo”) haviam indicado um retardo na progressão da aterosclerose com o E-EPA³. No entanto, à luz destas novas evidências, parece que muito desse efeito anti-aterosclerótico, na verdade, se deve a um efeito pró-inflamatório no grupo controle que deveria ser inerte.

Isso fica ainda mais intrigante quando analisamos os resultados neutros de um outro grande ensaio clínico randomizado, o STRENGHT⁴. Este estudo randomizou 13.078 indivíduos com dislipidemia e alto risco cardiovascular para receberem uma formulação de 4g de EPA/DHA, comparado com placebo diferente, composto por óleo de milho. O estudo foi encerrado prematuramente por futilidade. Em 2021, uma análise secundária do STRENGHT sugeriu que o DHA em associação com o EPA não afetou o resultado negativo do estudo, acendendo a discussão de que a diferença entre estes ensaios clínicos estivesse no “placebo” utilizado.

Por outro lado, os próprios autores são cautelosos em apontar que o estudo foi concebido para desfechos duros, e que análises post-hoc com biomarcadores (desfechos exploratórios) podem suscitar hipóteses, mas não provam que o óleo mineral fez a diferença no estudo, e não o E-EPA. Em um editorial que acompanha a publicação do estudo, Robert Harrington afirma que “a dura realidade é que ficamos com as incertezas levantadas pelo uso do óleo mineral como placebo que só podem ser respondidas por outro ensaio clínico randomizado. Embora esta recomendação reconheça de que são necessários tempo, esforço e recursos financeiros para realizar outro grande trial, esse tópico é importante do ponto de vista da saúde pública, dado o grande número de pacientes de alto risco que poderiam ser considerados para tratamento com E-EPA.”.

Por fim, estes dados podem colocar os resultados do estudo REDUCE-IT em xeque, e talvez tenhamos que ter cautela até uma evidência definitiva. Aprovado em muitos países do hemisfério norte, muitas diretrizes internacionais recomendam o uso de E-EPA para pacientes que preenchem critérios, fundamentalmente baseados no resultado do REDUCE-IT.

REFERÊNCIAS

1- Bhatt DL, Steg G, Miller M, et al., on behalf of the REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular Risk Reduction With Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.

2- Ridker PM, Rifai N, MacFadyen J, Glynn RJ, Jiao L, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Tardif J-C, et al.. Effects of randomized treatment with icosapent ethyl and a mineral oil comparator on interleukin-1β, interleukin-6, C-reactive protein, oxidized low-density lipoprotein cholesterol, homocysteine, lipoprotein(a), and lipoprotein-associated phospholipase A2: a REDUCE-IT biomarker substudy. Circulation. 2022; 146:372–379. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059410?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed)

3- Budoff MJ, Bhatt DL, Kinninger A, et al. Effect of icosapent ethyl on progression of coronary atherosclerosis in patients with elevated triglycerides on statin therapy: final results of the EVAPORATE trial. Eur Heart J 2020;Aug 29:[Epub ahead of print].

4- Nichols SJ, Lincoff AM, Garcia M, Bash D, Ballantyne CM, Barter PJ, Davidson MH, Kastelein JP, Koenig W, McGuire DK, et al.. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA. 2020; 324:2268–2280. doi: 10.1001/jama.2020.22258