Angina refratária: temos novidades no tratamento?

Lembrando que as doenças cardiovasculares representam 30% do total de óbitos no Brasil, e que 10% dos pacientes com doença arterial coronária (DAC) apresentam angina refrataria é muito importante saber definir esta entidade de forma correta.

Esta entidade é definida como uma condição crônica com inviabilidade para realizar alguma intervenção seja esta percutânea ou cirúrgica e caracterizada por: 1) Presença de angina, 2) Isquemia documentada, 3) Tratamento clínico otimizado.

Em relação ao tratamento clínico, as opções disponíveis são:

- Controle da frequência cardíaca (FC) com aumento do tempo de diástole: Betabloqueadores (Atenolol, Carvedilol, Metoprolol), Redutores da FC sem efeito hemodinâmico com ação direta no nó sinusal (Ivabradina).

- Vasodilatadores: Bloqueadores de canais de cálcio diidropiridínico (Anlodipino, Nifedipino) ou não diidropiridínico (Diltiazem ou Verapamil) - lembrando que a associação com BB deve ser evitada pelo risco de bradiarritmias, porém pode ser considerada em casos muito específicos e sob vigilância estreita; Nitratos (Mononitrato de isossorbida, Propatilnitrato).

- Metabólicos: Otimização da produção do ATP (Trimetazidina); redução no stress oxidativo causado pela atividade da xantina oxidase (Alpurinol em doses altas 600mg); e a Ranolazina, da qual falaremos hoje, pela sua chegada e comercialização no Brasil.

A Ranolazina é uma medicação que atua no metabolismo da oxidação dos ácidos graxos, porém seu principal mecanismo corresponde à inibição da corrente tardia de sódio (essa corrente leva a uma sobrecarga de cálcio intracelular que se traduz com o aumento da rigidez da parede ventricular e redução da complacência dos vasos sanguíneos). Posteriormente foi encontrada uma propriedade bloqueadora multicanal (Sodio, Potássio, Calcio).

A via principal de metabolização da Ranolazina é hepática, via citocromo P450, família 3, subfamilia A (CYP3A) pelo qual é recomendado:

- Uma dose máxima de 500 mg 2xd se o paciente encontra-se utilizando sinvastatina, digoxina, diltiazem, verapamil, eritromicina, fluconazol.

- Paciente em uso de medicações metabolizadas pelo CYP2D6 (antidepressivos tricíclicos) precisa reduzir a dose pelo aumento dos níveis séricos da medicação quando uso concomitante.

- Se o paciente está em uso de inibidores (Cetoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir, indinavir, saquinavir e nefinavir) ou indutores (rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) importantes do CYP3A o uso da Ranolazina é contraindicado.

Também se recomenda precaução no uso conjunto com antiarrítmicos (quinidina, sotalol, amiodarona, BB, Bloqueadores de canais de cálcio não diidropiridínico) pelo risco de aumentar o intervalo QT ou bradicardia importante com aumento da incidência de Torsades de Pointes.

Vários estudos mostraram resultados favoráveis com o uso da Ranolazina nos pacientes com angina estável:

- MARISA (191 pacientes, monoterapia placebo vs ranolazina, mostrando resultados dose-dependente - 1500mg 2xd melhor resposta quando comparado com dose menor - aumento do tempo de exercício).

- CARISA (823 pacientes divididos em 3 grupos, comparando placebo vs 750 mg 2xd vs 1000mg 2xd, aumentando tempo de exercício e reduzindo frequência de angina quando comparada com placebo).

- ERICA (565 pacientes já em uso de anlodipino e autorizados para uso de nitratos porem não de BB, divididos para uso de placebo vs 1000mg 2xd, mostrou redução dos episódios de angina por semana e uso de nitratos a favor da ranolazina).

- TERISA (949 pacientes em uso de 1 ou 2 antianginosos, randomizados para uso de placebo vs 1000mg 2xd mostrou redução na frequência de episódios anginosos e uso de nitratos SL).

Salazar et al. realizou uma revisão sistemática em 2017, concluindo que os pacientes que receberam ranolazina como terapia adicional apresentaram menos episódios de angina, porém com aumento de eventos adversos quando comparados com placebo.

Diretrizes:

- AHA 2012 (IIa, B) Inicial de 500 mg 2xd e máximo de 1000mg 2xd.

- SBC 2014 (sem nível, nem grau de evidencia)

- ESC 2019 ( IIa, B) 1000mg 2xd.

REFERENCIAS:

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- Salazar CA, Basilio Flores JE, Veramendi Espinoza LE, Mejia Dolores JW, Rey Rodriguez DE, Loza Munarriz C. Ranolazine for stable angina pectoris. Cochrane Database Syst Rev 2017;2:CD011747.

- Juhani Knuuti, William Wijns, Antti Saraste, Davide Capodanno, Emanuele Barbato, Christian Funck-Brentano, Eva Prescott, Robert F Storey, Christi Deaton, Thomas Cuisset, Stefan Agewall, Kenneth Dickstein, Thor Edvardsen, Javier Escaned, Bernard J Gersh, Pavel Svitil, Martine Gilard, David Hasdai, Robert Hatala, Felix Mahfoud, Josep Masip, Claudio Muneretto, Marco Valgimigli, Stephan Achenbach, Jeroen J Bax, ESC Scientific Document Group, 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal, , ehz425, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz425