Angina refractaria: ¿tenemos novedades en el tratamiento?

Recordemos que las enfermedades cardiovasculares representan 30 % del total de muertes en Brasil, y que 10% de los pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) presentan angina refractaria, es muy importante saber cómo definir esta entidad de forma correcta.

Esta patología es definida como una condición crónica con inviabilidad para realizar alguna intervención, sea esta percutánea o quirúrgica y caracterizada por: 1) Presencia de angina, 2) Isquemia documentada, 3) Tratamiento clínico optimizado.

En relación al tratamiento clínico, las opciones disponibles son:

- Control de la frecuencia cardíaca (FC) con aumento del tiempo de diástole: Betabloqueadores (BB) (Atenolol, Carvedilol, Metoprolol), Reductores de la FC sin efecto hemodinámico con acción directa en el nodo sinusal (Ivabradina).

- Vasodilatadores: Bloqueadores de los canales de calcio de tipo dihidropiridinas (Amlodipino, Nifedipino) o no dihidropiridinas (Diltiazem o Verapamil) – recordando que la asociación con BB debe ser evitada por el riesgo de bradiarritmias, sin embargo puede ser considerada en casos muy específicos y bajo estricta vigilancia médica; Nitratos (Mononitrato de isosorbida, Propatilnitrato).

- Metabólicos: optimización de la producción de ATP (Trimetazidina); Reducción en el estrés oxidativo causado por la actividad de la xantina oxidasa (Alopurinol en dosis altas 600mg), y la Ranolazina, de la cual hablaremos hoy, por su llegada y comercialización en Brasil.

La Ranolazina es un medicamento que actúa en el metabolismo de la oxidación de ácidos grasos, sin embargo su principal mecanismo corresponde a la inhibición de la corriente tardía de sodio (esa corriente lleva a una sobrecarga de calcio intracelular que se traduce con el aumento de la rigidez de la pared ventricular y reducción de la complacencia de los vasos sanguíneos). Posteriormente fue encontrada una propiedad bloqueadora multicanal (Sodio, Potasio, Calcio).

La vía principal de metabolismo de la Ranolazina es hepática, vía citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) por lo cual es recomendado:

• Una dosis máxima de 500 mg 2 veces al día si el paciente se encuentra utilizando simvastatina, digoxina, diltiazem, verapamil, eritromicina, fluconazol.
• Paciente en uso de medicamentos metabolizados por el CYP2D6 (antidepresivos tricíclicos) necesitan reducir la dosis por el aumento de los niveles séricos cuando el uso es concomitante.
• Si el paciente está en uso de inhibidores (Quetoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir, indinavir, saquinavir y nefinavir) o inductores (rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) importantes del CYP3A el uso de la Ranolazina es contraindicado.

También se recomienda precaución en el uso conjunto con antiarritmicos (quinidina, sotalol, amiodarona, BB, Bloqueadores de canales de calcio no dihidropiridinas) por el riesgo de aumentar el intervalo QT o bradicardia importante con aumento en la incidencia de Torsades de Pointes.

Varios estudios mostraron resultados favorables con el uso de Ranolazina en los pacientes con angina estable:

– MARISA (191 pacientes, monoterapia placebo vs ranolazina, mostrando resultados dosis-dependiente – 1500mg 2xd mejor respuesta cuando se compara con dosis menor – aumento del tiempo de ejercicio)

– CARISA (823 pacientes divididos en 3 grupos, comparando placebo vs 750 mg 2xd vs 1000mg 2xd, aumentando tiempo de ejercicio y reduciendo frecuencia de angina cuando se compara con placebo).

– ERICA (565 pacientes ya en uso de amlodipino y autorizados para uso de nitratos sin embargo no de BB, divididos para uso de placebo vs 1000mg 2xd, mostró reducción de los episodios de angina por semana y uso de nitratos a favor de la ranolazina).

– TERISA (949 pacientes en uso de 1 o 2 antianginosos, randomizados para uso de placebo vs 1000mg 2xd mostró reducción en la frecuencia de episodios anginosos y uso de nitratos SL).

Salazar et al. realizó una revisión sistemática en 2017, concluyendo que los paciente que recibieron Ranolazina como terapia adicional presentan menos episodios de angina, no obstante con aumento de eventos adversos comparado con placebo.

Guias:

– AHA 2012 (IIa, B) Inicial de 500 mg 2xd y máximo de 1000mg 2xd.

– SBC 2014 (sin nivel ni grado de evidencia)

– ESC 2019 (IIa, B) 1000mg 2xd.

REFERENCIAS:

– Rayner-Hartley E, Sedlak T. Ranolazine: A Contemporary Review. J Am Heart Assoc. 2016;5(3):e003196. Published 2016 Mar 15. doi:10.1161/JAHA.116.003196

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– Robert A. Kloner, Mary E. Hines & Scarlett Geunes-Boyer (2013) Efficacy and Safety of Ranolazine in Patients With Chronic Stable Angina, Postgraduate Medicine, 125:6, 43-52, DOI: 10.3810/pgm.2013.11.2711

– Shenasa, M., Assadi, H., Heidary, S., & Shenasa, H. (2016). Ranolazine: Electrophysiologic Effect, Efficacy, and Safety in Patients with Cardiac Arrhythmias. Cardiac electrophysiology clinics, 8 2, 467-79 .

– Salazar CA, Basilio Flores JE, Veramendi Espinoza LE, Mejia Dolores JW, Rey Rodriguez DE, Loza Munarriz C. Ranolazine for stable angina pectoris. Cochrane Database Syst Rev 2017;2:CD011747.

– Juhani Knuuti, William Wijns, Antti Saraste, Davide Capodanno, Emanuele Barbato, Christian Funck-Brentano, Eva Prescott, Robert F Storey, Christi Deaton, Thomas Cuisset, Stefan Agewall, Kenneth Dickstein, Thor Edvardsen, Javier Escaned, Bernard J Gersh, Pavel Svitil, Martine Gilard, David Hasdai, Robert Hatala, Felix Mahfoud, Josep Masip, Claudio Muneretto, Marco Valgimigli, Stephan Achenbach, Jeroen J Bax, ESC Scientific Document Group, 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal, , ehz425, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz425