FOURIER: o primeiro grande estudo de fase 3 com inibidores da PCSK9

O primeiro grande estudo de fase 3 avaliando um dos inibidores da PCSK9 foi o FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), publicado no New England Journal of Medicine em 2017. O estudo foi conduzido pelo conhecido grupo TIMI da universidade de Harvard.

Pergunta principal do trabalho:

• O uso de evolocumab em associação com estatina pode reduzir o risco de eventos cardiovasculares combinados em pacientes com doença cardiovascular manifesta?

Detalhes metodológicos

• Ensaio clínico, randomizado, multicêntrico, placebo controlado.
• Critérios de inclusão

1. idade entre 40 e 85 anos
2. Doença cardiovascular estabelecida (passado de infarto, AVC isquêmico ou doença arterial periférica)
3. Perfil lipídico não otimizado apesar do uso de estatinas. Isso significava que o LDL estava > 70 mg/dL ou o colesterol não-HDL > 100 mg/dL apesar do uso de estatina, preferencialmente em dose alta mas no mínimo em posologia equivalente à atorvastatina 20 mg.d

• Endpoint primário: desfecho composto de morte cardiovascular + IAM + AVC + necessidade de revascularização de urgência + internação devido à angina instável.
• Foram randomizados 27.564 pctes. Metade dos pacientes ia para o grupo placebo e a outra metade para o grupo evolocumab. Este era feito de forma subcutânea podendo ser administrado 140 mg a cada 2 semanas ou 420 mg a cada mês a depender da preferência do paciente.
• Follow-up médio foi de 26 meses.

Resultado

• Resposta à pergunta principal: houve diminuição de eventos cardíacos com o uso do alirocumab (de 11,3% para 9,8%).
• Ao avaliar os componentes individuais do endpoint primário, notou-se que a redução do risco ocorreu pela diminuição de IAM não fatal, AVC não fatal e da necessidade de revascularização miocárdica. Não houve diminuição de mortalidade.
• Cerca de 81% dos pacientes possuíam histórico de IAM prévio. Ou seja, foi majoritariamente um trial de prevenção secundária em coronariopatia.
• No momento da randomização, 69% dos pacientes estavam usando estatinas em doses altas. Não lembra quais doses de estatinas são consideradas de alta potência? Veja este post.
• O LDL médio no momento da randomização era de 92 mg/dL. Os pacientes do grupo evolocumab tiveram o LDL reduzido em média para 30 mg/dL.
• Os eventos adversos do foram raros e pouco relevantes. O mais comum foi hiperemia no local da injeção subcutânea (2,1% x 1,6%). Evolocumab não esteve associado a aumento do risco de catarata, diabetes, AVCH, sintomas musculares ou de transtorno neurocognitivo.

Opiniões pessoais:

• Apesar de ser um estudo recente (2017), o FOURIER já pode ser colocado na categoria dos trials clássicos de lípides uma vez que foi o primeiro a mostrar benefício clínico dos inibidores da PCSK9.
• Então a medicação tem um efeito absurdamente bom e devo prescrever para todo mundo com coronariopatia? Não tão rápido. Primeiro temos que calcular a dimensão do efeito observado. Para prevenir um evento cardiovascular, é necessário tratar-se 74 pacientes por 2 anos. Lembrando que não houve redução de mortalidade. Ou seja, o benefício, apesar de existente, pode ser considerado de pequena monta (ver esse post para entender o significado de NNT).
• Além disso há a questão financeira. Atualmente, o tratamento com inibidores de PCSK9 não sai por menos de 1.000 reais mensais no Brasil. Se fôssemos colocar em 1.000 reais para facilitar a conta, teria-se um custo de 1,7 milhão de reais para prevenir um evento não fatal.
• Os 2 grandes insights do trial foram:

1. mostrar que reduzir LDL bem abaixo de 70 mg/dL traz benefícios cardiovasculares.
2. mostrar que uma droga adicionada a pctes já em uso de estatina pode trazer benefício cardiovascular adicional.

Esses 2 insights já haviam sido dados 2 anos pelo estudo IMPROVE-IT. Devido a estes 2 estudos, as sociedades americanas de cardiologia revisaram sua posição de abandonar as metas de LDL, pelo menos parcialmente. Veja mais detalhes neste post.

Resumo da ópera:

• O trial FOURIER foi o primeiro grande estudo a mostrar redução de risco cardiovascular com o uso dos inibidores da PCSK9. A dimensão do efeito, contudo, foi de pequena monta e os custos da medicação ainda são limitantes para o uso clínico corriqueiro.