Trial ISCHEMIA: maior estudo de coronariopatia crônica da história

Hoje finalmente foram apresentados os resultados do trial ISCHEMIA, o maior ensaio clínico sobre coronariopatia crônica da história. Antes de falarmos dos resultados, vamos fazer uma breve revisão do contexto em que o estudo foi desenvolvido.

Background

Vários estudos já avaliaram a questão se revascularização miocárdica (percutânea ou cirúrgica) diminuiria o risco de morte ou infarto em pacientes com DAC crônica. Os principais foram o COURAGE, o BARI 2D e o FAME 2. Em todos os casos, os resultados foram negativos mostrando não haver redução de desfechos com o procedimento de revascularização. Contudo, havia 2 grandes questões envolvidas:

1- subanálises de alguns destes estudos sugeriam que no subgrupo de pacientes com testes não invasivos muito alterados, poderia sim haver benefício com a revascularização.

2- nestes trials todos os pacientes eram incluídos apenas após saber a anatomia pelo cateterismo. Então muitas pessoas diziam que isso poderia fazer com que pacientes com anatomia mais grave não fossem incluídos nos estudos, reduzindo assim o poder do trial em mostrar vantagem com a revascularização. Ex: peguei um paciente com DAC crônica e com angina CCS II. Ele tendo lesão >80% no cate já poderia ser considerado para entrar no COURAGE, por exemplo. Mas aí quando vejo o cate observo que ele possui lesão de 99% na DA proximal. O médico assistente pode então chegar e falar:

- meu amigo, esse paciente aqui não tem conversa de randomizar não. Vou logo mandar um stent nessa DA proximal e pronto.

OK. Mas aí você diz:-Eduardo, e os trabalhos clássicos que compararam cirurgia x tratamento clínico tipo o CASS? Eles já não mostraram que intervenção é melhor que tratamento clínico em cenários com anatomia mais complexa?

Até mostraram. Mas o problema é que na verdade o que foi avaliado na época foi cirurgia x placebo, praticamente. As intervenções que mostraram reduzir mortalidade na DAC crônica (AAS, ieca, estatinas, bbloq em alguns casos) ou foram subutilizadas nesteses esudos ou mesmo não existiam. O CASS foi da década de 70 e estatina e ieca só surgiram na década de 80!

Pensando nisso, um grupo de autores com ampla experiência em DAC crônica se juntaram para montar o maior trial de coronariopatia da história, o ISCHEMIA.

Qual o pulo do gato deste estudo para os demais? Ele incluiu apenas pacientes com isquemia moderada/importante em testes não invasivos e dividiu os pacientes em dois grupos: um foi o tratamento tradicional pelos guidelines atuais. Ou seja, teve achado de risco aumentado no teste não invasivo, vai para cate de rotina e posteriormente para revascularização se for factível. O outro grupo foi o do tratamento conservador. Nele os pacientes ficavam em tratamento clínico otimizado e só iam para cate se a estratégia dessa errado. Ex: paciente piorava da angina apesar do tratamento medicamentoso ou tinha um evento agudo.

- Eduardo, e se o paciente tivesse uma lesão de tronco? Mesmo assim ficava de boa lá no grupo conservador? Isso não é antiético, não?

A maioria dos pacientes do ISCHEMIA era submetida a uma angiotomografia de coronárias antes de ser randomizada. Isso servia principalmente para excluir lesão de tronco acima de 50% e para confirmar presença de coronariopatia obstrutiva. Como assim? Se houvesse lesão de tronco acima de 50% o paciente já era excluído do estudo e encaminhado para revasc sem muita conversa. Nesse cenário a vantagem da revascularização já estaria bem estabelecido. Já nos pacientes que a angiotc não mostrasse lesão obstrutiva acima de 50%, não fazia sentido randomizar para o estudo uma vez que não era candidato à revascularização.

-Então todos os pacientes faziam angiotc antes?

Não. Se o ClCr fosse abaixo de 60 mL/min, por exemplo, o exame não era obrigatório uma vez que o volume de contraste injetado nesses casos costuma ser bem superior ao cate e poderia levar a uma nefropatia por contraste. Além disso, alguns pacientes já possuíam cate prévio mostrando coronariopatia e por isso não precisaram fazer a angiotc.

Então a pergunta principal do ISCHEMIA foi:

Em pacientes com coronariopatia obstrutiva crônica e com testes não invasivos de risco moderado ou alto uma estratégia de cateterismo rotineiro seguido de revascularização reduz desfechos cardiovasculares quando comparada a uma abordagem conservadora com tratamento clínico otimizado?

Critérios de inclusão do ISCHEMIA:

• DAC crônica com testes não invasivos de imagem com isquemia moderada ou importante OU teste ergométrico com achados de alto risco

-Sério que eles incluíram pacientes submetidos apenas a teste ergométrico? A gente sabe que este exame tem muito falso positivo. Sem futuro, não?

Na verdade, não. Foram incluídos pacientes que haviam sido submetidos a ergométrico apenas para facilitar a inclusão de pacientes. Mas veja: nesses casos o paciente tinha que ter: história de angina típica E um ECG interpretável E infra de pelo menos 1,5 mm em duas derivações contíguas ocorrendo com baixa carga (< 7 METs) E a angiotc tinha que mostrar lesão de ao menos 70% no terço proximal ou médio em uma das 3 artérias. Ou seja, não havia risco de falso positivo já que a angiotc nestes casos tinha que ter lesão ainda mais relevante do que nos outros pacientes. Então não venha jogar areia no subgrupo do ergométrico.

Principais critérios de exclusão do ISCHEMIA:

• FE abaixo de 35%
• Lesão de tronco acima de 50%
• Ausência de lesões acima de 50% em coronárias
• Angina inaceitável apesar do uso de tratamento clínico
• História de má aderência às medicações
• Síndrome coronariana aguda nos últimos 2 meses
• Angioplastia nos últimos 12 meses
• ClCr < 30 mL/min
• Valvopatia importante

Endpoint primário do ISCHEMIA: desfecho composto de morte cardiovascular + IAM + hospitalização por angina instável + internação por IC + parada cardíaca ressuscitada. Aqui há uma controvérsia já que o endpoint primário foi alterado durante o trial. Esse editorial comenta bem esse ponto. Baseado nesse desfecho composto, foi calculada a amostra do estudo para gerar um poder de 80% em mostrar que a estratégia de revascularização reduziria em pelo menos 18,5% a incidência de eventos.

Quais eram as características basais dos pacientes? Isso foi mostrado no paper publicado no JAMA Cardiology no início de 2019 que mostrou os dados basais dos 5179 pacientes randomizados.

• Idade média de 64 anos. HIpertensão estava presente em 73,4% dos pctes e diabetes em 41%. Cerca de 19% já haviam tido IAM prévio.
• 75% dos pacientes foram submetidos a testes de imagem sendo a cintilografia miocárdica o mais usado (49,6% do total), seguido do eco stress (20,9%) e da ressonância (5%). Teste ergométrico foi feito em 24,5% dos pacientes.
• Dos pacientes que fizeram exames de imagem, 85,8% possuíam achados de moderado ou alto risco quando avaliado pelo laboratório central de imagem.

-Como assim, Eduardo? O critério de inclusão não era justamente ter isquemia de moderada ou alta intensidade nos testes não invasivos? Como pode então ter 14% dos pacientes com isquemia discreta ou mesmo sem isquemia?

Conversei sobre isso com o Dr Renato Lopes que está envolvido no estudo. A questão é que a randomização era feita nos centros envolvidos na pesquisa. O que poderia ocorrer é que um paciente visto num centro X foi classificado como tendo isquemia moderada pela cintilo neste serviço e randomizado para o estudo. Tranquilo. Mas depois que as imagens eram mandadas para o Core Laboratory do ISCHEMIA os especialistas de lá olhavam e diziam: rapaz, aqui a isquemia é de leve intensidade. De toda forma, o paciente já estava participando do estudo. Mas a enorme maioria dos pacientes realmente possuíam achados de risco mais elevado.

Dos pacientes que fizeram angiotc antes de serem randomizados para o estudo, 7,5% possuíam lesão de tronco de coronária esquerda e 21% não possuíam DAC obstrutiva e portanto foram excluídos do trial. Veja que interessante. Estamos falando de pacientes com testes não invasivos bem alterados e que em 1 em cada 5 pacientes não tinha DAC obstrutiva na angiotc. Isso mostra como ainda temos que avançar muito no entendimento da doença da microvasculatura coronariana. Aí no meio também havia exame falso-positivo.

• Dos pacientes randomizados que fizeram angiotc, 45,1% possuíam DAC triarterial, 31,4% lesões em 2 artérias e a minoria (23,3%) acometimento de apenas uma artéria. 88,8% dos pacientes tinham acometimento de DA e mais da metade (54,5%) possuíam lesão de DA proximal.
• A pressão sistólica média foi de 130 mmHg e o LDL basal de 83 mg/dL. Isso foi antes de começar o trial. O alvo do LDL no estudo era < 70 mg/dL e o de PAS era inicialmente <140 mmHg sendo em 2018 mudado para < 130 mmHg baseado nas diretrizes americanas de HAS publicadas no final.

OK. Mas e aí? Quais foram os resultados? Vamos a eles, lembrando que o que está abaixo foi o que foi apresentado no congresso da AHA. O artigo mesmo ainda não foi publicado.

• Não houve diferença em relação ao desfecho primário. Isso mesmo. Nessa população com alta carga isquêmica, mandar o paciente de cara para o cate e posteriormente para revascularização não reduziu eventos em relação a deixar o paciente em tratamento clínico e só mandar para cate se houvesse sintomas refratários ou eventos agudos.
• No quesito infarto, houve um aumento de infartos periprocedimentos no grupo invasivo mas uma tendência à redução de infartos espontâneos.
• Foi apresentada também a subanálise de qualidade de vida do estudo que mostrou que o grupo encaminhado para cate de rotina apresentava um melhor controle de angina.
• Por fim, foi apresentado também o ISCHEMIA-CKD que englobou apenas pacientes com ClCr < 30 mL/min. Este subgrupo apresentou resultados similares ao do trabalho principal, não havendo diferença de desfecho primário com a estratégia de cate de rotina.

OPINIÕES

• O estudo tem potencial de mudar os guidelines? Na minha opinião, sim. Veja esse fluxograma nosso baseado na diretriz de 2014 de DAC crônica da SBC

• Por ele, se o paciente tem testes não invasivos de alto risco, deve ir para cate e pronto. Agora temos evidência de que a coisa é mais complexa.

-Eduardo, mas eu prefiro continuar mandando o paciente para o cate. Vou fazer algum mal fazendo isso?

• Veja, o estudo foi negativo. Isso quer dizer que as estratégias são similares. Mas se for explicado ao paciente que ir para o cate agora não trará nenhum benefício (com exceção de um possível melhor controle de sintomas), acredito que a maioria irá preferir seguir na estratégia conservadora. Sempre a decisão será em comum acordo médico e paciente. Mas é crucial que o médico passe os dados de forma correta para o paciente e não chegue simplesmente dizendo: Dona Maria, a casa caiu e a senhora vai ter que fazer um cateterismo de todo jeito por causa do resultado dessa cintilografia.
• Ah, mas pode acontecer do paciente dizer que não quer ficar com essa isquemia toda, que leu na internet que isso pode ser perigoso, que não quer ficar tendo angina mesmo que mínima e que assim prefere ir para o cate logo e já resolver tudo? Pode. Aí faz-se a decisão compartilhada. Mas o paciente vai para a estratégia invasiva sabendo dos riscos envolvidos, que aquilo não irá curar a doença nem mesmo reduzir risco de eventos maiores.
• Lembrar que há cenários em que o ISCHEMIA não foi avaliado e não deve ser replicado: pacientes com FE < 35%, angina refratária a medicações, pacientes agudos. Estes devem ser encaminhados, quando indicado, para cate de acordo com os guidelines atuais.
• Lembrar também da questão da angiotc. Esta foi realizada na maioria dos pacientes do ISCHEMIA como comentado e foi importante para descartar tanto lesão de tronco quanto ausência de DAC obstrutiva em uma parcela grande dos pacientes.
• Vamos aguardar agora a publicação do artigo original para ver maiores detalhes.