Benefícios da semaglutida na insuficiência cardíaca - STEP HFPEF

A insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção preservada (FEP) tem prevalência crescente em todo o mundo, sendo apontada como responsável por mais da metade dos casos atualmente. Ao contrário da IC de fração reduzida, poucas intervenções conseguiram demonstrar benefícios nessa população. Cerca de 60% das pessoas têm o fenótipo relacionado a obesidade, e evidências crescentes sugerem um papel determinante do excesso de peso no desenvolvimento e progressão da ICFEP. Tal fenótipo parece ser uma forma mecanisticamente distinta de ICFEP, caracterizada por maior gravidade dos sintomas, pior capacidade de exercício, hemodinâmica mais adversa e maior risco de hospitalização do que aqueles com ICFEP sem obesidade.

Nesse contexto, foi desenhado o estudo STEP-HFPEF, avaliando o benefício do análogo de GLP1 semaglutida, já aprovada para tratamento da obesidade e com benefícios metabólicos, em pacientes com obesidade e ICFEP. Os dados foram apresentados no Congresso Europeu de Cardiologia e simultaneamente publicados na NEJM. Foram randomizados 529 pacientes para receber semaglutida 2,4 mg uma vez por semana ou placebo por 52 semanas. Os desfechos primários foram a melhora sintomática (avaliada pelo questionário KCCQ-CSS) e a mudança no peso corporal. Os desfechos secundários incluíram a mudança na distância percorrida em 6 minutos; a alteração no nível de proteína C reativa (PCR); e um desfecho composto que incluiu morte, eventos de IC, melhora no KCCQ-CSS e no teste de caminhada de 6 minutos. A mediana de idade foi 69 anos. O peso corporal e o IMC medianos no início eram de 105,1 kg e 37,0 kg/m2, respectivamente.

A randomização foi estratificada de acordo com o índice de massa corporal (IMC) basal <35 vs. ≥35 kg/m2). O tratamento com semaglutida foi iniciado com uma dose de 0,25 mg uma vez por semana durante as primeiras 4 semanas, com aumento progressivo a cada 4 semanas com o objetivo de atingir a dose de manutenção de 2,4 mg na semana 16.

A semaglutida demonstrou benefícios em todos os desfechos propostos. A mudança média no KCCQ-CSS foi de 16,6 vs 8,7 pontos com placebo (diferença estimada de tratamento (DET) = 7,8 pontos, p<0,001), com redução no peso corporal de 13,3% vs 2,6% com placebo (DET = -10,7%, p<0,001). Nos desfechos secundários houve melhora no teste de caminhada (DTE = 20,3 metros, p<0,001), redução na PCR (-43,5% vs -7,3%, p<0,001) e no NTproBNP (-20,9% vs -5,3%).

A semaglutida foi aprovada inicialmente para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2, já tendo demonstrado redução de desfechos cardiovasculares nessa população no estudo SUSTAIN-6. Além do controle glicêmico, os agonistas do GLP1 têm demonstrado efeitos amplos – redistribuição de gordura corporal, redução de inflamação e de aterosclerose. Os receptores para GLP-1 ainda não foram identificados nos miócitos cardíacos humanos, o que argumenta contra um efeito direto da semaglutida.

De fato, em uma análise pré especificada publicada na revista Nature, foi demonstrado que os benefícios foram alcançados em todo o espectro de categorias de obesidade, independente do IMC inicial. Porém, nos pacientes tratados com semaglutida, a magnitude do benefício esteve diretamente relacionada à extensão da perda de peso. Coletivamente, esses dados apoiam a perda de peso mediada por semaglutida como uma estratégia de tratamento chave em pacientes com o fenótipo de obesidade da ICFEP.