Pequeno RNA de interferência para reduzir Lipoproteína(a) na Doença Cardiovascular

A lipoproteína(a)- lp(a), é uma lipoproteína produzida no fígado, contendo apoB100 + apolipoproteína (a), com estrutura semelhante a LDL e portanto, rica em colesterol (Mais detalhes em https://d3gjbiomfzjjxw.cloudfront.net/lipoproteina-a/). Tem sido considerada como um fator de risco presumido para doença cardiovascular aterosclerótica e atualmente, não há medicação disponível para sua redução de forma direta. Os inibidores de PCSK9 demonstraram uma redução de 20-30% nos seus níveis, porém, sua indicação formal ainda envolve apenas os níveis de LDL-C. Neste contexto, uma nova terapia vem sendo estudada: olpasiran - uma pequena molécula de RNA de interferência (siRNA) que impede a formação da partícula de lipoproteína(a) no hepatócito. Seria então o olpasiran capaz de reduzir lipoproteína(a) na doença cardiovascular?

O estudo de fase 2 OCEAN(a)-DOSE (Olpasiran Trials of Cardiovascular Events and Lipoprotein[a] Reduction–Dose Finding Study) foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, para determinação de dose envolvendo pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida e concentração de lipoproteína(a) superior a 150 nmol por litro (VR: 75 nmol/l ou 30 mg/dl).

Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber uma das quatro doses de olpasiran (10 mg a cada 12 semanas, 75 mg a cada 12 semanas, 225 mg a cada 12 semanas ou 225 mg a cada 24 semanas) ou correspondente placebo, administrado por via subcutânea. Como resultados, ao final de 36 semanas, houve redução média e significativa de 70,5% com a dose de 10 mg, -97,4% com a dose de 75 mg, -101,1% com a dose de 225 mg administrada a cada 12 semanas, e −100,5% com a dose de 225 mg administrada a cada 24 semanas (P<0,001 para todas as comparações com linha de base ajustados para placebo). A incidência geral de eventos adversos foi semelhante entre os grupos experimentais. O evento adverso mais comum relacionado ao olpasiran foi dor no local da aplicação.

Assim, a terapia com olpasiran se mostra promissora em reduzir significativamente a lipoproteína(a) na doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida. Porém, há algumas considerações sobre o assunto:

- Ainda há discordância em relação aos valores de concentração anormal de lp(a). Embora alguns documentos consensuais definam lpa> 50 mg/dl (aproximadamente 125 nmol/l), este limiar foi identificado como percentil 80 em uma população do norte europeu. Assim, como a concentração de lp(a) é principalmente de caráter genético, há variações de acordo com a etnia e sexo e maior representação de hispânicos e negros precisa ser considerada.

- Além disso, ainda não está claro o quanto uma redução na concentração de lp(a) traduz uma redução significativa no risco de eventos cardiovasculares. Estudos de randomização mendeliana consideram que a redução de 60 a 100 mg/dl (aproximadamente 125 a 215 nmol/l) na concentração de lp(a) pode ser necessária para obter um benefício clínico semelhante a uma redução de 38,7 mg/dl (1 mmol/l) no LDL.

- Não se sabe até o momento a segurança de se atingir níveis tão baixos de lp(a) ou do uso da terapia a longo prazo. Este estudo até o momento foi limitado a 48 semanas, incluindo 12 semanas de acompanhamento de segurança após a última dose administrada. Portanto, ainda devemos aguardar futuros estudos para determinar o papel protetor de se reduzir lipoproteína(a) na doença cardiovascular e seu impacto na ocorrência de eventos aterotrombóticos.

Referência:

O'Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, López JAG, Lepor NE, Baum SJ, Stout E, Gaudet D, Knusel B, Kuder JF, Ran X, Murphy SA, Wang H, Wu Y, Kassahun H, Sabatine MS; OCEAN(a)-DOSE Trial Investigators. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2022 Nov 17;387(20):1855-1864. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2211023