¿Qué antidiabéticos reducen el riesgo cardiovascular?

Ya hemos hablado de este tema en este post . Hoy abordaremos el tema en más detalles. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la enfermedad cardiovascular establecida son un grupo de riesgo muy elevado de nuevos eventos. La terapia antidiabética reduce la glucosa plasmática y la hemoglobina glicosilada (HbA1c), y esta reducción es importante para la prevención de eventos microvasculares y la progresión de la aterosclerosis. Sin embargo, la reducción de eventos cardiovasculares a corto y mediano plazo es menos establecida, y nuevas evidencias sugieren que sean fármaco-específicas e independientes de la reducción de la HbA1c y la HbA1c basal.

1) ANTIDIABÉTICOS CON BENEFICIOS EN RESULTADO CARDIOVASCULAR

Inhibidores de SGLT2 (cotransportador sodio-glucosa 2):

Empaglifozina : Esto se evaluó en el estudio EMPA-REG , con 7.020 pacientes con diabetes tipo 2 establecida y las enfermedades cardiovasculares (CAD 76%) en 3,1 años de seguimiento. Resultado primario: MACE (muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular no fatal). Se observó una reducción del 14% en el resultado primario (NNT = 61), principalmente a las tasas de reducción de muerte cardiovascular en un 38% (NNT = 45), con un impacto en mortalidad por todas las causas (reducción del 32%, NNT = 39). En particular, hubo una reducción expresiva de hospitalización por insuficiencia cardiaca (NNT = 72). El principal efecto adverso fue un aumento de la infección genital (NNH = 22).

Canaglifozina: Esto se evaluó en el programa CANVAS que incluía un total de 10.142 pacientes con DM2 e enfermedad cardiovascular establecida (66%) o en riesgo de enfermedad cardiovascular con una mediana de seguimiento de 2,4 años. El resultado primario: MACE. Se produjo una reducción del 14% en el resultado primario (NNT = 72), sin alteración significativa de mortalidad por todas las causas. También se observó una reducción del 33% de hospitalización por insuficiencia cardíaca (NNT = 104). En relación a eventos adversos, se notó un aumento de amputaciones (NNH = 115) e infecciones genitales (NNH = 14). Un análisis de fármaco-vigilancia de la FDA confirmó el aumento de amputaciones, pero el estudio OBSERVE-4D, presentado en la ADA 2018, no encontró aumento de riesgo.

Se espera la publicación de resultados con la Dapaglifozina (DECLARE-TIMI58) y Ertuglifozina (Vertis CV).

Esta clase de medicamentos debe usarse con precaución en ancianos, por el riesgo de depleción de volumen (principalmente en las dosis mayores), e interrumpida durante la hospitalización para procedimientos quirúrgicos mayores y otras condiciones de mayor gravedad, por el riesgo de cetoacidosis.

Agonistas del receptor GLP-1 (Glucagon-like peptide)

Liraglutide: Evaluado en estudio LEADER que la inyección subcutánea diaria se comparó con placebo en 9340 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida (81%) o edad> 60 años , y al menos un otro factor de riesgo cardiovascular, siguiendo promedio 3,8 años. El resultado primario: MACE. Se observó una reducción del 13% en el resultado primario (NNT = 55), con una reducción del 22% de muerte cardiovascular (NNT = 79) y una reducción del 15% en muerte por todas las causas (NNT = 71). Las reacciones adversas más importantes fueron síntomas gastrointestinales (principalmente náuseas, NNH = 79) y cólico biliar (NNT = 85).

Semaglutide: SUSTAIN-6 estudio que compara la inyección subcutánea placebo semanalmente en pacientes con DM2 3297 con la enfermedad establecida cardiovascular (59%) o en riesgo acompañado de 3,8 años. El resultado primario: MACE. Reducción del resultado primario en un 26% (NNT = 43), principalmente a los costos de reducción de AVC (39%, NNT = 97%). Principales reacciones adversas: síntomas gastrointestinales (NNH = 66) y retinopatía (NNH + 78).

La exenatida de liberación prolongada: Estudio EXSCEL comparando inyección semanal a placebo con 14.572 pacientes con DM2 (73% de los cuales con enfermedad cardiovascular establecida). La reducción de MACE no superó el límite de la significancia estadística, pero un análisis exploratorio observó una reducción del 14% en mortalidad por todas las causas (NNT = 100). Hubo un mayor número de carcinoma papilar de tiroides en el grupo Exenatide (10 vs 4).

Lixisenatide: Estudio Elixa. No hubo beneficio cardiovascular.

2) ANTIDIABÉTICOS NEUTROS PARA DESFECHOS CARDIOVASCULARES

Pioglitazona: Se comparó con placebo en 5.238 pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida en el estudio PROACTIVE, con una duración media del seguimiento de 2.8 años. No hubo diferencia en el resultado primario compuesto incluyendo mortalidad por todas las causas, infarto y accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, intervenciones coronarias y enfermedad arterial periférica. Pero, cuando miramos hacia el resultado secundario de muerte cardiovascular, infarto y accidente cerebrovascular (fatal, el "MACE", que habitualmente es el resultado primario), encontramos una reducción del 16% (NNT = 49). Hubo aumento de hospitalización por IC en un 40% (NNH = 62) y de edema sin insuficiencia cardíaca (NNH = 12). La pioglitazona también fue probada en el estudio IRIS, que incluyó a 3.876 pacientes no diabéticos, pero con resistencia a la insulina, y un evento cerebrovascular (AVC o AIT en los últimos 6 meses). En este estudio, con seguimiento de 4.8 años, hubo reducción de MACE em 24% (NNT = 36) y aumento de edema (NNH = 9.3) e fracturas óseas (NNH = 53).

Inhibidores de DPP4 (Dipeptidil-peptidasa 4)

La saxagliptina: Se evaluó en el estudio SAVOR-TIMI 53, que incluyó 16 492 pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y la diabetes tipo 2 (78%) o en riesgo. No hubo inferioridad para el resultado primario de MACE a partir de los 2.1 años, pero sigue por un aumento de hospitalización por IC del 27% (NNH = 140), exclusivamente en el primer año de seguimiento. Este aumento de riesgo no se ha confirmado en estudios observacionales.

Alogliptina: Investigada en EXAMINAR estudio con 5380 pacientes con DM2 y síndrome coronario agudo reciente, después de 18 meses. Se ha confirmado no inferioridad para el MACE, sin superioridad.

Sitagliptina: Analizado en el estudio TECOS con 14.671 pacientes con DM2 en enfermedad cardiovascular establecida, en seguimiento de 3 años. Una vez más, confirmada no inferioridad, sin superioridad.

Linagliptina: A la espera de la publicación del estudio de Carolina.

3) ANTIDIABÉTICOS CON ESTUDIOS GENERADORES DE HIPÓTESIS CUANTO A BENEFICIOS CARDIOVASCULARES

Metformina: Los principales estudios con metformina son viejos, mucho antes de la obligación de los estudios de seguridad cardiovascular de la FDA. El resultado más relevante es un subgrupo del estudio UKPDS 34 (publicado en 1998), en el que la metformina se comparó con el tratamiento convencional (que consistía en insulina y sulfonilurea) en 735 pacientes obesos con diabetes recién diagnosticada. Se observó una reducción en el resultado primario de complicaciones relacionadas con la diabetes (un resultado compuesto que incluía desde el MACE habitual - muerte cardiovascular, infarto y AVC - hasta complicaciones como retinopatía y extracción de cataratas) del 42% al 32%, con seguimiento medio de 10 años. Cuando se miraba exclusivamente a los resultados cardiovasculares, hubo una reducción del 39% de infarto de miocardio (NNT = 16), pero sin diferencia en AVC o enfermedad arterial periférica, y del 36% de mortalidad por todas las causas (NNT = 11).

Acarbosa: El estudio principal con respecto a los resultados cardiovasculares es el STOP-NIDDM, un estudio de 1.429 pacientes con prediabetes. Sólo el 5% de los pacientes tenían enfermedad cardiovascular establecida. En el seguimiento de 3.3 años, hubo una reducción de eventos cardiovasculares (resultado secundario) en un 49%, con NNT 40. El perfil de efectos adversos fue bastante desfavorable, con un NNH de 8 para síntomas gastrointestinales. Los problemas metodológicos del estudio limitan la extrapolación de los resultados.

Las sulfonilureas: Aunque ampliamente utilizado, los estudios aleatorizados de datos con respecto a los eventos cardiovasculares son muy pobres. De todos modos, promueven ganancia de peso y causan hipoglucemia, dos efectos que están asociados al aumento del riesgo cardiovascular.