Quais as complicações cardiovasculares dos inibidores do sistema imune “checkpoint”?

Os inibidores checkpoints do sistema imune (ICI) representam uma nova categoria de drogas que ajudam a direcionar o sistema imune para reconhecer as células alvo contra o câncer. Diversos ICI já foram aprovados no tratamento do câncer incluindo o melanoma, câncer de pulmão e carcinoma renal entre outros. Apesar de o bloqueio imune poder alcançar uma regressão importante do tumor, essa ativação sistêmica das células T pode levar a eventos adversos imunomediados como colite, pneumonites, miosites, dermatites, hipofisites, entre outros. (Para mais detalhes sobre cardiotoxicidade associada a tratamento para neoplasias, checar em https://d3gjbiomfzjjxw.cloudfront.net/cardiotoxicidade-dos-quimioterapicos-parte-01/ e também em https://d3gjbiomfzjjxw.cloudfront.net/cardiotoxicidade-dos-quimioterapicos-parte-02/)Dentre os efeitos cardiovasculares dos ICI podemos citar: miocardites, doenças pericárdicas, vasculites, síndromes coronarianas agudas, eventos tromboembólicos e arritmias. O principal fator de risco para o evento cardiovascular é a combinação de diferentes ICI e o aparecimento dos eventos cardiovasculares geralmente é agudo, mas pode também acontecer depois de 6 meses do início do imunoterápico.A fisiopatologia dos eventos cardiovasculares relacionados aos ICI é incerta. Entretanto, existem algumas hipóteses como: reação cruzada com células cardiovasculares; reação imunológica e diminuição da autotolerância levando ao reconhecimento de autoantígenos; ativação do sistema imunológico regulando autoanticorpos pré-existentes; liberação de citocinas pró-inflamatórias secundárias; desregulação do metabolismo miocárdico induzido pela inflamação.A miocardite é a manifestação cardiovascular mais comum com uma incidência entre 0,5 e 1.7%. Apesar da baixa incidência, o prognóstico da doença é muito ruim, com uma mortalidade que pode variar de 25 – 50% em curto prazo, por isso requer uma suspeição rápida e manejo precoce. A apresentação clínica geralmente começa com o aparecimento de algum sintoma cardiovascular associado a alterações eletrocardiográficas e mudanças em biomarcadores. Os principais achados clínicos e laboratoriais das alterações cardiovasculares relacionadas aos ICI estão descritos na tabela abaixo:ManifestaçãoAchadosClínicaDispneia, dor torácica, palpitações, choque, parada cardiorrespiratóriaEletrocardiogramaPode ser normal (menos frequente), taquicardia, alargamento do QRS, prolongamento do QT, diminuição da voltagem do QRS, distúrbios de condução (bloqueios ou taquicardia ventricular)BiomarcadoresElevação de troponina (na miocardite pode estar elevada em 94% dos casos)EcocardiogramaAnormalidades das paredes ventriculares, redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (na miocardite pode haver disfunção em menos 50% dos casos)Alterações no strain global longitudinal (marcador prognóstico)Ressonância Nuclear Magnética (RNM)Alterações estruturais, edema miocárdico, realce tardio relacionado a miocarditeBiópsia Endomiocárdica (BEM)Padrão ouro para miocardite. Infiltrado linfocítica com necrose miocárdica.O diagnóstico de miocardite proposto pela Sociedade Internacional de Cardio-Oncoclogia abrange:- Diagnostico patológico - infiltrado inflamatório linfocítico na biópsia ou- Diagnostico clínico - aumento de troponina + 1 critério maior ou 2 critérios menores (sempre excluindo outras causas cardiovasculares)

- Critérios maiores – RNM diagnóstica para miocardite (critérios de Lake Louise modificado)

- Critérios menores – sintomas clínicos, arritmias, queda da FEVE, outras efeitos imunomediados, RNM e BEM sugestivas, mas não diagnósticas.

Tratamento – a principal terapêutica para a miocardite relacionada aos ICI é pulso endovenoso de metilprednisolona seguidos de corticosteroides via oral com duração variável (até resolução de sintomas e queda de biomarcadores), podendo durar por pelo menos 6 – 12 semanas. Para casos refratários aos corticóides, o objetivo terapêutico é intensificar o tratamento imunossupressor com outras medicações: micofenolato mofetil, tacrolimus, abatacept, belatacept ou alentuzumabe. Pode se considerar também a plasmaférese para reduzir os níveis de citocinas circulantes.Retorno da imunoterapia – o retorno dos ICI após uma complicação cardiovascular depende da severidade do quadro. Não é recomendado retornar com o tratamento oncológico depois de uma miocardite recuperada, mas essa conduta ainda não esta padronizada e deve ser individualizada.Seguimento – não existe dado para definir um rastreamento de complicações cardiovasculares durante o uso dos ICI. Uma avaliação inicial com anamnese, ECG e troponina deveriam ser realizados. Durante a imunoterapia, os pacientes devem ser questionados sobre sintomas sugestivos.Referências Thuny F, Naidoo J, Neilan TG. Cardiovascular complications of immune checkpoint inhibitors for cancer. Eur Heart J. 2022 Aug 30:ehac456. doi: 10.1093/eurheartj/ehac456. Epub ahead of print. PMID: 36040835. https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehac456/6679177?redirectedFrom=fulltext&login=false