Pelacarsen: uma nova medicação para tratar lipoproteína a elevada?

Já ouviu falar do Pelacarsen? Esta nova medicação atua nos níveis de lipoproteína a. A Lipoprotéina a [Lp(a)] é uma partícula análoga ao LDL colesterol (LDL-C), porém com uma característica exclusiva: tem ligada a sua apolipoprotéina B (apoB) a apolipoproteína a (apoa). A apoa tem função análoga ao plasminogênio in vitro e modelos animais, sendo, portanto, anti-fibrinolítica (1). Especula-se que Lipoprotéina a seja iniciadora e promotora de aterosclerose, analogamente ao LDL-C, mas também poderia aumentar o risco cardiovascular por mecanismo pró-trombogênico. Níveis elevados de Lp(a) também estão associados ao desenvolvimento de estenose aórtica. Até o momento, não se sabe se a redução específica da Lp(a) previne eventos ateroscleróticos.

A Lipoprotéina a não é habitualmente quantificada, e no método rotineiro de ultracentrifugação ela é computada como LDL-C. Portanto, a abordagem laboratorial atual não só ignora a própria Lp(a), mas superestima a dosagem de LDL-C. Isto implica em imprecisão na identificação dos mecanismos mediadores na prevenção de eventos ateroscleróticos e estenose aórtica. Uma gama de estudos populacionais, meta-análises, randomização Mendeliana e Genome Wide Association nos últimos anos embasam a elevação da Lp(a) a fator de risco para eventos ateroscleróticos coronários, cerebrais e estenose aórtica (2)(3)(4). Além disto, estima-se que 20% da população mundial tem Lp(a) acima de 50 mg/dL, associado a maior risco de eventos ateroscleróticos (5). Ou seja, o problema é comum e merecedor de avaliações mais detalhadas.

Yeang et al avaliaram os efeitos do Pelacarsen sobre o perfil lipídico e Lp(a) de forma discriminada(6). Esta droga inibe a transcrição da RNA mensageiro da apoa por meio de sua estrutura oligonucleotídeo antisense. Em estudos anteriores, além de reduzir Lp(a), o pelacarsen reduziu fosfolípides oxidados em torno de 70 a 88%, mas também LDL-C em até 26% e apoB até 16% (7)(8)(9). Mas este efeito sobre LDL-C e apoB foram inesperados pois o pelacarsen bloqueio apenas a transcrição da apoa. Seria a redução do LDL falsa nestes casos já que a maioria dos métodos "enxerga" a Lp(a) como LDL?

Este foi um estudo duplo cego, randomizado de 286 pacientes com doença cardiovascular estabelecida e Lp(a) ≥ 60 mg/dL (≥ 150 nmol/L). Os pacientes receberam 20, 40 ou 60 miligramas (mgs) de pelacarsen a cada 4 semanas; ou 20 mg a cada 2 semanas; ou 20 mg semanais; ou placebo por 6 a 12 meses. O desfecho primário foi a redução percentual de LP(a)-C entre o início do estudo e 6 meses.

Achados relevantes do estudo:

• Houve redução dose dependente da Lp(a) com o pelacarsen comparado a placebo (2% versus -29% a -67%; p = 0,001 a <0,0001)
• Nos pacientes com Lp(a) aumentada, os níveis de LDL medidos pelo laboratório foram 13 a 16 mg/dL maiores do que os medidos diretamente. Ou seja, confirma o aspecto de que Lp(a) elevada superestima os níveis medidos de LDL medidos pelos métodos tradicionais.

Uma grande implicação deste estudo, é a discriminação dos potenciais mecanismos mediadores do pelacarsen sobre eventos cardiovasculares. Com a medida precisa do LDL-C e Lp(a)-C, pode-se ponderar o papel específico da redução de Lp(a) por meio do pelacarsen. O trial HORIZON, em andamento, é um estudo de fase 3 comparando placebo versus pelacarsen na prevenção de eventos cardiovasculares relevantes. Com a mensuração acurada e intervenção específica do pelacarsen sobre a Lp(a) e seu colesterol carreado podemos abrir uma fronteira promissora na redução do risco residual cardiovascular, especialmente naqueles com Lp(a) alto. Acompanharemos ansiosos estes resultados.

Bibliografia

1. Boffa MB, Koschinsky ML. Lipoprotein (a): truly a direct prothrombotic factor in cardiovascular disease? J Lipid Res [Internet]. 2016 May 1 [cited 2022 Mar 28];57(5):745–57. Available from: http://www.jlr.org/article/S0022227520309792/fulltext
2. Kamstrup PR, Benn M, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Extreme lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general population: The Copenhagen City Heart Study. Circulation [Internet]. 2008 Jan 15 [cited 2022 Mar 28];117(2):176–84. Available from: https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.715698
3. Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Elevated Lipoprotein(a) and Risk of Aortic Valve Stenosis in the General Population. J Am Coll Cardiol. 2014 Feb 11;63(5):470–7.
4. Nordestgaard BG, Langsted A. Lipoprotein (a) as a cause of cardiovascular disease: insights from epidemiology, genetics, and biology. J Lipid Res [Internet]. 2016 Nov 1 [cited 2022 Mar 28];57(11):1953–75. Available from: http://www.jlr.org/article/S0022227520345685/fulltext
5. Utermann G, Hoppichler F, Dieplinger H, Seed M, Thompson G, Boerwinkle E. Defects in the low density lipoprotein receptor gene affect lipoprotein (a) levels: multiplicative interaction of two gene loci associated with premature atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A [Internet]. 1989 [cited 2022 Mar 24];86(11):4171. Available from: /pmc/articles/PMC287411/?report=abstract
6. Yeang C, Karwatowska-Prokopczuk E, Su F, Dinh B, Xia S, Witztum JL, et al. Effect of Pelacarsen on Lipoprotein(a) Cholesterol and Corrected Low-Density Lipoprotein Cholesterol. J Am Coll Cardiol [Internet]. 2022 Mar [cited 2022 Mar 29];79(11):1035–46. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0735109722001644
7. Tsimikas S, Viney NJ, Hughes SG, Singleton W, Graham MJ, Baker BF, et al. Antisense therapy targeting apolipoprotein(a): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1 study. Lancet. 2015 Oct 10;386(10002):1472–83.
8. Viney NJ, van Capelleveen JC, Geary RS, Xia S, Tami JA, Yu RZ, et al. Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials. Lancet [Internet]. 2016 Nov 5 [cited 2022 Mar 29];388(10057):2239–53. Available from: http://www.thelancet.com/article/S0140673616310091/fulltext
9. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, Tardif J-C, Baum SJ, Steinhagen-Thiessen E, et al. Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease. N Engl J Med [Internet]. 2020 Jan 16 [cited 2022 Mar 29];382(3):244–55. Available from: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1905239
10. Yeang C, Witztum JL, Tsimikas S. Novel method for quantification of lipoprotein (a)-cholesterol: Implications for improving accuracy of LDL-C measurements. J Lipid Res [Internet]. 2021 Jan 1 [cited 2022 Mar 31];62. Available from: http://www.jlr.org/article/S0022227521000341/fulltext