Nova Medicação para Cardiomiopatia Diabética Pode Melhorar Capacidade Funcional?

Pacientes com diabetes mellitus (DM) apresentam risco duplicado de desenvolver insuficiência cardíaca (IC) em comparação aos não diabéticos, além de frequentemente exibirem capacidade de exercício reduzida, persistindo mesmo com o controle de fatores de risco tradicionais para IC.

Uma complicação específica do DM no coração é a cardiomiopatia diabética, onde a via do poliol está envolvida. Nesta via, a glicose é convertida em sorbitol pela aldose redutase, levando a um aumento subsequente de frutose, desbalanceamento do sistema redox, formação de radicais livres, produtos de glicação avançada e, eventualmente, fibrose e morte celular.

Os inibidores de aldose redutase de primeira geração, embora usados para tratar complicações microvasculares como neuropatia e nefropatia, são de baixa potência e mal tolerados devido a efeitos colaterais significativos. O AT-001, um novo inibidor seletivo de aldose redutase, destaca-se pela sua alta potência e melhor perfil de tolerabilidade.

Um estudo de fase 3 foi realizado para avaliar o AT-001 em indivíduos com cardiomiopatia diabética e capacidade física comprometida, apresentando alto risco para IC.

Metodologia e População do Estudo

Foi conduzido um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, incluindo pacientes com DM tipo 2, IC estágio B (alterações estruturais ou elevação de BNP/NT-proBNP), capacidade física reduzida e ausentes de doença cardiovascular aterosclerótica, doença valvar ou arritmias. Os critérios incluíam pressão arterial controlada, hemoglobina glicada < 8,5%, idade superior a 60 anos ou entre 40 e 60 anos com DM há mais de 10 anos, ou taxa de filtração glomerular < 60 ml/min/1,73m². O VO2 de pico exigido era menor que 75% do previsto. Os participantes foram divididos em três grupos: alto-dose de AT-001 (1500 mg), baixo-dose (1000 mg) e placebo. O desfecho primário foi a alteração no VO2 de pico aos 15 meses em relação ao baseline. Subgrupos foram pré-especificados por região, sexo, parâmetros de teste cardiopulmonar, hemoglobina glicada, NT-proBNP e/ou cTnT, e uso de iSGLT2 e/ou análogos de GLP-1.

Resultados

O estudo incluiu 230 pacientes no grupo placebo, 230 no grupo de baixa dose de AT-001 e 231 no grupo de alta dose. A idade média foi 68 anos, 50,4% eram mulheres, e a média de IMC foi 31. A duração média do diabetes foi de 14,5 anos, com hemoglobina glicada em torno de 7%. Não houve mudança significativa no VO2 de pico entre os grupos após 15 meses.

Conclusões

O AT-001 mostrou-se seguro e bem tolerado, mas não produziu melhora significativa no VO2 de pico em pacientes diabéticos com capacidade funcional reduzida. É relevante destacar que os pacientes tinham DM e hipertensão bem controlados, o que pode não refletir a população geral de pacientes com miocardiopatia diabética. Embora o desfecho primário tenha ficado aquém da significância estatística, o tratamento com AT-001 foi associado a uma melhor capacidade de exercício aos 15 meses apenas nos pacientes que não tomaram um inibidor de SGLT2 ou GLP-1RA no início do estudo (62% da população do estudo). Embora esse achado seja exploratório, os autores entendem que pode haver um caminho de benefício a ser promovido pelo AT-001. Estudos com maior tempo de seguimento e em uma população mais ampla pode ser necessária para avaliar melhor o potencial dessa medicação na melhora de desfechos clínicos, especialmente em pacientes que não utilizam iSGLT2 ou agonistas de GLP-1.

Referência

Januzzi JL Jr, Butler J, Del Prato S, Ezekowitz JA, Ibrahim NE, Lam CSP, Lewis GD, Marwick TH, Perfetti R, Rosenstock J, Solomon SD, Tang WHW, Zannad F. Randomized Trial of a Selective Aldose Reductase Inhibitor in Patients With Diabetic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 3:S0735-1097(24)06613-0. doi: 10.1016/j.jacc.2024.03.380.