Lp(a) e redução de risco cardiovascular com Icosapent Etil

Apesar da lipoproteína (a) (Lp(a)) ser reconhecidamente um marcador de doença aterosclerótica, ainda não dispomos de uma terapêutica eficaz e direcionada para redução dos níveis desse marcador. Seriam os derivados da família dos ômega-3 eficientes em reduzir o risco cardiovascular em pacientes com Lp(a) elevada?

Dados do REDUCE-IT (Redução de Eventos Cardiovasculares com Intervenção de Etil Icosapenta) foram utilizados para a presente análise post hoc. Um total de 8.179 participantes de 473 locais em 11 países foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber 2 g de icosapent etil (IPE) ou placebo correspondente duas vezes ao dia. O icosapent etil (IPE), uma forma purificada do ácido eicosapentaenoico (EPA), é conhecido principalmente por suas propriedades de redução de triglicerídeos.

Os critérios de inclusão principais incluíam idade ≥45 anos e doença cardiovascular (CVD) estabelecida ou idade ≥50 anos com diabetes e ≥1 fator de risco adicional, triglicerídeos em jejum de 1,69–5,63 mmol/L (150–499 mg/dL), colesterol LDL de 1,06–2,59 mmol/L (41–100 mg/dL) e dose estável de estatina por ≥4 semanas.

O desfecho primário foi o tempo até o primeiro evento cardiovascular adverso maior (MACE), consistindo em morte cardiovascular, infarto do miocárdio, AVC, revascularização coronariana ou angina instável. Os desfechos secundários incluíram MACE total (ou seja, primeiro e subsequente), mortalidade cardiovascular, IAM e AVC.

Quais foram os resultados?

Entre 7.026 participantes (86% dos randomizados) com avaliações de Lp(a) no início do estudo, a concentração mediana (Q1, Q3) foi de 11,6 (5,0, 37,4) mg/dL. Durante uma mediana de 4,9 anos, foi observado um primeiro evento MACE em 804 participantes no grupo placebo e 635 participantes no grupo IPE. Ao longo do seguimento, o total de eventos MACE foram 1.544 para placebo e 1.058 para IPE.

Lp(a) teve relações significativas com o primeiro e o total de MACE (p < 0,0001), enquanto as reduções de eventos observadas com IPE não variaram com os valores de Lp(a) (interação p > 0,10). O IPE reduziu significativamente o primeiro MACE em subgrupos com Lp(a) ≥50 mg/dL e <50 mg/dL. Os efeitos relativos e absolutos do tratamento com IPE foram consistentes para ambos os subgrupos, com razões de risco de tratamento de 0,75 e 0,79 (interação p = 0,68) e reduções de risco absoluto em 5 anos com IPE de 5,7% e 6,5% para <50 mg/dL e ≥50 mg/dL, respectivamente.

Os autores concluem que a concentração de Lp(a) no início foi prognóstica para MACE entre os participantes com níveis elevados de triglicerídeos recebendo terapia com estatina. Importante, o IPE reduziu consistentemente MACE em uma gama de níveis de Lp(a), incluindo aqueles com elevações clinicamente relevantes.

Perspectivas

Esses dados adicionam mais evidências para a medição de Lp(a) em indivíduos de maior risco. Além disso, os achados, juntamente com os resultados primários do REDUCE-IT, sugerem que o IPE pode ser uma opção de tratamento eficaz para alguns pacientes com Lp(a) elevado em combinação com terapia de estatina.

Embora não seja seu mecanismo primário de ação conhecido, estudos, incluindo o REDUCE-IT, mostraram que o IPE pode ter um impacto moderado nos níveis de Lp(a), mas este não é o foco principal de sua atividade biológica. Biologicamente, a ação do IPE sobre Lp(a) pode ser menos direta e mais uma consequência de uma ampla melhora no perfil lipídico e na resposta inflamatória.

O estudo REDUCE-IT tem sido alvo de debates devido ao uso de um óleo mineral como placebo, que poderia ter efeitos pró-inflamatórios e possivelmente elevar biomarcadores como proteína C-reativa e LDL colesterol. Essa escolha de placebo pode ter potencialmente exacerbado as diferenças entre o grupo placebo e o grupo de tratamento, fazendo com que os benefícios do IPE pareçam mais pronunciados do que se um placebo verdadeiramente inerte fosse usado. Portanto, alguns dos benefícios observados com IPE podem ser amplificados artificialmente devido aos potenciais efeitos adversos do placebo sobre os biomarcadores cardiovasculares nos participantes do grupo controle. Essa é uma consideração importante ao interpretar os resultados do estudo e ao avaliar a eficácia e segurança relativas do IPE.

Referências

Szarek M, Bhatt DL, Miller M, et al., on behalf of the REDUCE-IT Investigators.Citation:Lipoprotein(a) Blood Levels and Cardiovascular Risk Reduction With Icosapent Ethyl. J Am Coll Cardiol 2024;83:1529-1539.