Los inhibidores de la PCSK9 finalmente mostraron lo que son capaces?

Los inhibidores de la PCSK9 han sido considerados desde hace años la probable próxima gran innovación en el campo de la cardiología. Aunque el ensayo FOURIER publicado en 2017 mostró resultados favorables en relación a la disminución de eventos en pacientes con coronariopatía crónica, no se observó impacto sobre la mortalidad. ¿El uso de esta clase de medicamentos en pacientes de altísimo riesgo, poco tiempo después de un síndrome coronario agudo (SCA), podría finalmente revelar una reducción de mortalidad? Para responder a esta pregunta, se desarrolló el trial ODISSEY results, cuyos resultados se publicaron en el congreso del ACC.

Pregunta principal del trabajo:

• El uso del inhibidor de PCSK9 alirocumab es capaz de reducir eventos cardiovasculares (muerte general + iam no fatal + avc no fatal) en pacientes que tuvieron SCA en los últimos meses y que presentan perfil lipídico no ideal incluso después del uso de estatinas en dosis altas?

Detalles metodológicos

• Ensayo clínico, aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo.
• Se incluyeron pacientes con las siguientes características:

1. edad ≥ 40 años
2. SCA (o IAM o angina inestable) que haya ocurrido desde hace más de 1 mes
3. El uso de estatinas a dosis altas(rosuva 20-40 mg / d o Atorva 40-80 mg / d) o estatinas intolerancia documentado
4. Control inadecuado del perfil lipídico a pesar del uso del ítem 3 (LDL ≥ 70 o colesterol no LDL ≥ 100 o apolipoproteína B ≥80)

• Entre los principales criterios de exclusión estaban: FE <25%, TG> 400, ClCr <30 mL / min, gestación y aumento ≥3x de transaminasas o de CK.
• Endpoint primario: el bueno y el viejo MACE (mayor cardiaco eventos adversos = muerte por DAC, IAM / angina inestable no fatal y AVC no fatal)
• Endpoints secundarios: entre ellos, estaba mortalidad general.
• Se randomizaron 18.924 pctes. La mitad de los pacientes iba al grupo placebo y la otra mitad para el grupo alirocumab. Esto se hacía de forma subcutánea cada 2 semanas. La dosis inicial era de 75 mg al alcanzar los niveles de LDL entre 25 y 50 mg / dl. Si estas concentraciones no se alcanzaban con la dosis inicial, se aumentaba la titulación a 150 mg / dosis.
• El seguimiento promedio fue de 2,8 años.

resultado

• Respuesta a la pregunta principal: hubo disminución de eventos cardíacos mayores con el uso del alirocumab (del 11,1% al 9,5%).
• IMPORTANTE: hubo reducción de mortalidad general del 4,1% al 3,5%.
• Los beneficios de la nueva medicación fueron más prominentes en pacientes con LDL basal por encima de 100. Mientras que en el grupo general la diferencia absoluta de mortalidad fue del 0,6%, en el grupo con LDL por encima de 100 el efecto fue del 1,7%, casi el triple.
• Los acontecimientos adversos del alirocumab fueron raros y poco relevantes. El más común fue la hiperemia en el lugar de la inyección subcutánea (3,8% x 2,1%)

Opiniones personales:

• Estudio importante, con capacidad para cambiar pautas. Pero, ¿es que los inhibidores de la PCSK9 de hecho serán la "nueva estatina" de la cardiología? Vamos a tomar algunos puntos en consideración:
• Más que decir que un estudio fue positivo o negativo, imprimiendo así un carácter dicotómico a nuestra evaluación, es siempre interesante evaluar los detalles involucrados. El hecho de que el ensayo haya mostrado diferencia de mortalidad ciertamente es relevante. El último medicamento que mostró una reducción de la mortalidad en un estudio de pacientes con síndrome coronario agudo estudio fue ticagrelor en PLATO. Eso fue en 2009, hace casi 10 años. Aceptar. Entonces ciertamente un punto a favor de ODISSEY.
• Pero esa diferencia de mortalidad fue expresiva? Al evaluar el grupo general del estudio, vemos que es necesario tratar 167 pacientes similares al del trial para reducir una muerte. Si tenemos en cuenta este texto, podemos ver que este efecto no es muy significativa.
• Pero espera un momento. Estamos hablando de disminución de la mortalidad y de una droga con muy pocos efectos colaterales. ¿No parece que el riesgo x beneficio es claramente a favor de usarlo? De hecho, el perfil de seguridad de esta droga así como de los otros inhibidores de la PCSK9 es bastante favorable. Al sacar la cuestión de la hiperemia local (efecto adverso bien irrelevante en la práctica clínica) no parece haber grandes puntos negativos en usar la droga desde el punto de vista clínico.
• La gran pregunta aquí es el costo de la medicación. El precio mensual del tratamiento con la dosis de 75 mg varía de 1.300 a 2.500 reales, dependiendo de la farmacia consultada. Obviamente una medicación con este costo tiene una importantísima limitación a su uso en la práctica. Aunque este costo se redujo en 3 o 5x, aún sería un costo prohibitivo para la mayoría de la población.
• Pero, ¿y ahí? ¿Cómo transponer los resultados del ensayo para mi práctica de consultorio? Veamos 2 casos diferentes que pueden ayudar en este objetivo:
• Caso 1: paciente de 52 años, ejecutivo de una gran multinacional con salario de 20.000 reales por mes llega a su consultorio después de haber sufrido IAM sin supra de ST hace 2 meses. Ya está en uso del paquete completo para DAC (aas, rosuva 40 mg.d, etc). Traz lab que muestra LDL de 110 mg / dL a pesar del uso de rosuva desde hace 7 semanas.
• Caso 2: paciente de 60 años, ingreso familiar de 1 salario mínimo, viene en su ambulatorio del SUS después de haber tenido angina inestable hace 1 mes. Con el uso de atorvastatina 40 mg.d que viene comprando con dificultad, tiene LDL de 71 mg / dL.
• El aspecto financiero no necesita ni ser enaltecido ya que queda muy obvio que el paciente del segundo caso no tiene ninguna condición de asumir los costos de la medicación. Pero, además, si vemos de forma objetiva, probablemente los beneficios del alirocumab para este paciente específicamente serían muy pequeños. Para ello podemos utilizar los resultados de los análisis de subgrupo del trial para refinar las indicaciones de la medicación. ¿Pero como asi? ¿El análisis de subgrupo sirve de algo? Sí, sirven. Cuando un ensayo es positivo (caso de ODISSEY), la evaluación de los subgrupos puede ayudarnos bastante en definir pctes que se benefician más o menos del tratamiento. Como se dijo en la parte de resultados, los pctes con LDL por encima de 100 a pesar del uso de estatinas tuvieron un beneficio muy superior con el uso de alirocumab. En este subgrupo, el NNT para prevenir una muerte cayó de 167 a 59. NNT de 59 ya tiene una repercusión clínica moderada. Es decir, el paciente del caso 1 además de tener condiciones de pagar el tratamiento tiene mucho más probabilidades científicas de beneficiarse del mismo.
• ¿Más alguna observación interesante del estudio? Sí! Vean que los resultados del estudio fortifican la cuestión de anhelar metas de LDL en el paciente con dislipidemia. Como hemos mencionado en el pasado, la dislipidemia política americana de 2013había terminado con esta historia objetivos. De hecho en la época la evidencia que guiaba esto era escasa. Incluso los estadounidenses después renegaron de esta historia como se puede ver en este post. El actual estudio corrobora que sí, debemos objetivar metas de LDL en el paciente con SCA y dislipidemia. Esto por 2 motivos: el propio criterio de inclusión del estudio era de colocar sólo pctes con perfil lipídico considerado no optimizado con estatinas. En segundo lugar, el análisis de subgrupo que citamos en el ítem anterior también muestra que los pctes con LDL más altos tuvieron resultados mucho más favorables que el grupo general (recordar que el LDL medio de los pctes aleatorizados era de 87 mg / dL). Ah, más debe haber ocurrido por el hecho de que los pacientes con LDL más grande sufren más eventos, ¿verdad? No sólo por eso. Mientras que la reducción proporcional de los eventos en el estudio general fue de alrededor del 15%, en el grupo con LDL mayor esto aumentó al 24%.

Resumen de la ópera:

• El ensayo ODISSEY Resultado mostró que el uso de alirocumab en pacientes post-SCA y con perfil lipídico no controlado con el uso de altas dosis de estatina redujo eventos cardiovasculares, incluyendo mortalidad general. El uso de los inhibidores de la PCSK9, sin embargo, todavía tiene como principal obstáculo los altos costos involucrados.