Inibir a inflamação pode diminuir o risco de infarto? Veja o que mostra este novo estudo.

Muito se fala que a coronariopatia é uma consequência direta de níveis aumentados de inflamação sistêmica. Mas será que diminuir esta inflamação através de uma medicação específica seria capaz de reduzir o risco de eventos cardiovasculares? Veja a análise do estudo CANTOS publicado no NEJM e apresentado simultaneamente no congresso europeu de cardiologia de 2017.

Contexto:

• O grupo do Dr Paul Ridker, principal investigador do atual trabalho, já havia mostrado que pacientes com evidências de inflamação sistêmica (proteína C reativa aumentada) apresentavam maiores taxas de eventos cardiovasculares. Este mesmo grupo também mostrou que ao reduzir-se a PCR com o uso de rosuvastatina havia queda de eventos cardiovasculares. Não lembra disto? Pois veja o trial JUPITER.
• A grande questão é que no JUPITER a PCR caía mas o LDL também reduzia bastante então ficava difícil de discernir o que havia causado o que.
• Será que se usássemos uma medicação que atua exclusivamente reduzindo a inflamação, e consequentemente a PCR, sem atuar no perfil lipídico obteríamos resultados satisfatórios?
• Nesse contexto surge a droga canakinumab, um anticorpo monoclonal que atua antagonizando a interleucina 1beta, mediadora pró-inflamatória.

Pergunta principal do trabalho:

• Será que o agente anti-inflamatório canakinumab pode reduzir a taxa de eventos cardiovasculares em pacientes com histórico de IAM e que possuem evidências de atividade inflamatória aumentada (PCR > 2 mg/L)?

Detalhes metodológicos

• Ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, placebo controlado.
• Critérios de inclusão: pctes com passado de IAM e que apresentavam PCR > 2 apesar do uso da terapia medicamentosa otimizada.
• Os principais critérios de exclusão eram: pctes com histórico de infecção recorrente (já que há a preocupação do agente testado aumentar o risco de infecções), com passado de câncer, uso de outras drogas anti-inflamatórias, presença de estado de imunodeficiência.
• O trial tinha 4 grupos:placebo, canakinumab 50 mg, 150 mg ou 300 mg a cada 3 meses.
• O endpoint primário - primeira ocorrência de IAM não fatal, AVC não fatal ou morte por causa cardiovascular.
• Endpoint secundário – eventos isquêmicos compostos (IAM + AVC + embolia sistêmica + revascularização de urgência + morte).

Resultados

• Foram randomizados 10.061 pctes.
• Resposta à pergunta principal: houve diminuição de desfechos isquêmicos com o uso do canakinumab. Após um seguimento médio de 3,7 anos a taxa de eventos no grupo placebo foi de 4,5% ao ano, 4,11% ao ano no grupo canakinumab 50 mg , 3,86% ao ano no grupo 150 mg e 3,9% ao ano no grupo 300 mg. Dos 3 grupos do canakinumab o único que alcançou diferença estatisticamente significante em relação ao placebo foi o de 150 mg.
• A diferença no grupo canakinumab 150 mg foi causada pela redução de IAM não-fatal, e revascularização miocárdica. Não houve diferença de mortalidade.
• Houve leve aumento de morte por sepse com o uso do cnakinumab - saiu de 0,18% para 0,31% por ano.
• Os níveis de PCR foram reduzidos pela medicação - 26% com a dose de 50 mg, 37% com a dose de 50 mg e 41% com a dose de 300 mg. Não houve alteração relevante de LDL ou de HDL.

Opiniões pessoais:

• E aí? Trial revolucionário ou pouco útil? Vejamos. Primeiro, a metodologia do trial parece ser boa. Até houve duas alterações de metodologia após o início da randomização mas estas não parecem ter potencial de alterar a confiabilidade dos resultados. Primeiro, planejava-se apenas 2 grupos do canakinumab (150 mg e 300 mg) mas por pedido de agências regulatórias acrescentou-se o grupo 50 mg. Segundo, o trial inicialmente para avaliar cerca de 17.000 pctes durante 5 anos mas, a pedido do patrocinador, por questôes financeiras, optou-se por diminuir a quantidade pctes e aumentar o tempo de seguimento.
• OK. Considerando que os resultados são confiáveis, qual a magnitude dos achados? Vamos calcular o NNT. Se tenho uma taxa de 4,5% no placebo e de 3,86% no grupo 150 mg - 4,5 - 3,86 = 0,64. Para saber o NNT - 100/0,64 = 157 (arredondando). Como se trata de evento não fatal (lembrar que não houve diferença de mortalidade) esse resultado é pífio, certo? Calma. Perceba que estas taxas são por ano. Assim, tenho que tratar 157 pctes em um ano para reduzir um desfecho composto. Contudo, se colocarmos o seguimento médio do estudo de 3,7 anos, por exemplo, o NNT já cairia para 42. Seria uma magnitude moderada. E qual o lado ruim? O aumento de morte por sepse, basicamente. Mas de fato estes eventos foram extremamente raros.
• OK. Então vale a pena, não? No parágrafo anterior avaliamos a eficácia da medicação no trial. Quando falamos em vida real, temos que ver efetividade. E aí vem o grande problema. Sabe quanto custa o tratamento nos Estados Unidos? Cerca de 200.000 dólares por ano!!! Se colocarmos o dólar a 3 reais, seria coisa de 600.000 reais por ano. Viável? Obviamente não. Ah, mas na hora que começarem a comercializar o preço vai cair. Certamente. Mas para a realidade brasileira poderia cair 20x e ainda seria proibitivo para a enorme maioria da população.
• Então o trial não serviu de nada? Longe disso. Trata-se do primeiro trial a comprovar a teoria da inflamação tão levantada para a aterosclerose. Como dissemos no começo, até havia evidências de que pacientes com níveis aumentados de inflamação (mostrados por uma PCR >2) possuíam risco aumentado de eventos cardiovasculares. Mas como dizer que isso não é meramente um marcador de risco que poderia estar lá de forma passiva sinalizando algo mais por trás? Justamente tratando-se a inflamação sem mexer com o resto dos parâmetros, como por exemplo o perfil lipídico. Por isso, esse trial é sim bastante relevante do ponto de vista de evolução das terapias para aterosclerose, abrindo um novo campo de pesquisa para os próximos anos. Mas daí a conduta entrar em nossa prática clínica, há um grande gap a ser preenchido.
• Outro aspecto bem relevante do trial foi a observação de que houve redução de casos de câncer de pulmão no grupo que usou a nova medicação. Iremos comentar isto em maiores detalhes em um post separado.