¿Finalmente se demostró que la angioplastia disminuye infarto en la coronariopatía crónica? En verdad…

Recientemente se publicaron en el New England Journal of Medicine los resultados de 5 años de seguimiento del estudio FAME II. Este estudio evaluó si la estrategia de angioplastia guiada por FFR podría reducir eventos cardiovasculares en pacientes con coronariopatía crónica (DAC). Algunos comenzaron a decir: finalmente se mostró reducción de infarto con el uso de angioplastia en pacientes con DAC crónica, contradiciendo así los hallazgos del clásico trial COURAGE. ¿Será verdad? Vamos a hacer una breve revisión sobre el tema.

Primer punto - ¿Qué es FFR?

Para los que no habituados al asunto, vale la pena leer algunos textos que ya publicamos sobre FFR en el pasado.

Archivos de Cardiopapers sobre FFR

Segundo punto - ¿cómo fue exactamente desarrollado el trial FAME II?

El estudio FAME II fue un estudio desarrollado en el siguiente contexto: años antes había sido publicado el estudio COURAGE que mostró que, en pacientes con Enfermedad Arterial coronaria crónica (EAC), la angioplastia no reducía IAM o muerte cuando comparada al tratamiento clínico optimizado aislado. Pero en ese ensayo la decisión de realizar o no el procedimiento estaba basado, entre otros factores, en el aspecto angiográfico de las lesiones. Sin embargo, como se puede ver en los textos que colocamos en la parte de FFR, este método agrega información en la toma de decisión una vez que muestra durante el examen invasivo que las lesiones generan una caída significativa de presión después de la obstrucción, lo que sería el equivalente a decir que la obstrucción x o y causa algún grado de isquemia funcional. ¿Será entonces que una estrategia de angioplastia guiada por FFR en la DAC crónica podría reducir eventos cardiovasculares ya que los procedimientos tenderían a ser más selectivos, incluyendo sólo lesiones que realmente tienen repercusión funcional para el paciente?

Detalles del ensayo original:

El estudio se realizó en 28 centros de Estados Unidos y Europa. Se incluyeron pacientes que:

1. Tenían angina estable o síntomas atípicos / ausencia de síntomas pero comprobación objetiva de isquemia
2. Por lo menos una lesión coronaria> 50%
3. Eran elegibles para la angioplastia

Entre los principales criterios de exclusión estaban: anatomía considerada quirúrgica, IAM reciente, contraindicación a la doble antiagregación plaquetaria.

El investigador entonces decidía a través de criterios clínicos y angiográficos que las lesiones debían ser sometidas a la intervención. Era entonces que entraba el FFR. Si la lesión tenía FFR <0,8 - los pacientes eran aleatorizados en 2 grupos: ATC de la lesión + tratamiento clínico optimizado o apenas tratamiento clínico optimizado. Si todas las lesiones tenían FFR> 0,8, el paciente entraba en un registro y quedaba sólo en tratamiento clínico. Detalle importante: los pacientes y médicos sabían a qué grupo el paciente pertenecía, o sea, el estudio no fue ciego.

Los pacientes que fueron sometidos a angioplastia recibían stents farmacológicos de segunda generación.

Endpoint primario: objetivo compuesto de muerte por cualquier causa + IAM no fatal + necesidad de internación hospitalaria no planificada y realización de angioplastia de urgencia en el período de 2 años.

El tamaño muestra del estudio fue hecho y se planeó incluir a 1632 pacientes inicialmente.

Aquí paramos para hacer el primer comentario: ¿Cuál es el problema del objetivo seleccionado en un estudio en que los pacientes y médicos no son ciegos para la estrategia adoptada? En el momento en que colocamos necesidad de angioplastia de urgencia y sabemos en qué brazo del estudio el paciente fue asignado, hay potencial de gran sesgo (error sistemático). Ejemplo: digamos que usted sabe que su paciente tiene una lesión del 80% de tercio proximal de la coronaria derecha con FFR bajo y que en el estudio cayó en el grupo de tratamiento clínico. ¿Qué harías si ese paciente llegaba a la emergencia diciendo que tuvo una leve molestia torácica en puntada, con una duración de pocos segundos, en reposo? Si fuera un paciente cualquiera del pronto socorro ese dolor probablemente no le preocuparía tanto y al principio, si fuera a hacer algo, sería el protocolo normal de dolor torácica (ecg + troponina, etc). Cuando sé que el paciente tiene una lesión grave en CD con FFR bajo, ¿adivina cuál será probablemente la conducta tomada? Este termina siendo un desenlace poco objetivo.

1. Continuando con el análisis del estudio original: el ensayo terminó aleatorizando sólo 888 pacientes (cerca del 54% de la población inicialmente prevista). ¿Por qué? Porque en medio de la inclusión de pacientes se notó una diferencia significativa entre los grupos a favor de la intervención. Spoiler: esta diferencia fue causada básicamente por la necesidad de angioplastia de urgencia. Es decir, el estudio fue truncado.

¿Cuál sería la analogía cotidiana al estudio truncado? Podemos tomar el ejemplo del fútbol. El campeonato brasileño de fútbol tiene 38 rondas. Un ejemplo de truncamiento sería: uno de esos equipos que nunca gana nada (no voy a citar ejemplos para no ganar enemigos mortales al sitio) termina venciendo los partidos de las 3 primeras rondas. Él entonces podría llegar y decir: acaba el campeonato que ya ganamos. Sin embargo, sabemos que con el desarrollo del campeonato no es eso que suele ocurrir. Bueno, pero nunca puedo truncar un estudio entonces? ¿Y si está causando mal a los pacientes, por ejemplo? Podemos simplemente truncar un estudio por varios motivos. Uno de ellos es cuando vemos que con el n de pacientes ya evaluados se nota que los tratamientos no serán diferentes. En ese caso se termina el estudio con la misma hipótesis que se inició: no hay diferencias entre los grupos. Para detener un estudio positivo, sin embargo, los criterios deben ser aún más rigurosos, ya que el ensayo puede conducir al cambio de conducta. En el ejemplo del fútbol, ​​esto podría ocurrir si un equipo ganaba el 100% de los juegos hasta la 30ª ronda, por ejemplo, y que el segundo lugar hubiera perdido ya 10 partidos. Simplemente sería matemáticamente imposible que el segundo lugar logre superar el primero en las últimas rondas aunque el actual líder perdiera todos los partidos y el segundo lugar ganara todos los partidos restantes. En los estudios científicos, si la cantidad de eventos que se quiere evitar / tratar es muy grande, así como el número de puntos del equipo líder, se puede truncar un estudio. Un ejemplo de esto fue el ensayo SPRINT, probablemente el principal estudio de hipertensión de los últimos años. Ok. El problema es que en el FAME 2 el criterio para parar el estudio fue angioplastia de urgencia que, como ya hablamos, no es objetivo como muerte o IAM. Esto ya causa otro sesgo grande al estudio. Sería la analogía de parar el campeonato brasileño basado en criterios subjetivos como por ejemplo desempeño del equipo, o incluso basado en criterios objetivos pero que pueden ser manipulados por los jugadores como posesión de balón. En la copa de 2018 vimos varios equipos que tenían un 60% o un 70% de posesión de balón pero que no ganaban los partidos. Lo que importa en el fútbol es gol, y, principalmente, juego ganado.

Tercer punto - ¿Cuáles fueron los resultados de 5 años del trial?

Se observó una reducción en los objetivos del 27% en el grupo de tratamiento clínico y sólo del 13,9%, en el grupo angioplastia (ATC) + tratamiento clínico. Esto fue causado básicamente por reducción de angioplastias de urgencia. No hubo reducción estadísticamente significativa de IAM o muerte.

Pero había escuchado que en ese análisis de 5 años había disminuido IAM. ¿Y ahora? Cuando vemos el intervalo de confianza para IAM, se nota que va de 0,43 a 1. Es decir, no es matemáticamente comprobado. Cuando el intervalo de confianza toca el 1, no podemos descartar la hipótesis nula original que dice que los tratamientos son iguales. ¿Eso es extraño? ¡No! Los análisis de 2 y 3 años del FAME habían mostrado lo mismo.

Ok. De todas formas redujo bastante revascularización de urgencia entonces obviamente voy a indicar ATC en pcte con EAC crónica si el FFR es menor que 0,8, ¿verdad? ¡No! Primero, en relación a la reducción de revascularización de urgencia, ya comentamos sobre todos los sesgos involucrados en un trial que no fue ciego. ¿Ah, pero hay ensayo ciego de angioplastia en EAC crónica? Sí. Véase nuestro resumen del ensayo ORBITA, por ejemplo. Con este problema del sesgo y no habiendo reducción de IAM, los números pueden pasar una impresión equivocada. Lo que sucedió fue que en un grupo digamos de 100 pacientes a cada lado: en el grupo intervención el 100% de los pacientes fueron sometidos a angioplastia hoy. De estos, en el intervalo de 5 años, 6 necesitarán una nueva intervención de urgencia. En el grupo de 100 pacientes del grupo de tratamiento clínico, no angioplaste a nadie ahora y en un intervalo de 5 años, 21 necesitaran de ATC de urgencia. Es decir, en el grupo clínico la mayoría (79 de cada 100) no necesitará stent ni ahora, ni de urgencia en los próximos 5 años.

Pero hay otros datos relevantes del estudio. Por ejemplo, la proporción de pacientes sintomáticos fue igual en los dos grupos.

¿Como así? Es decir que la angioplastia no ayuda a controlar la angina de pecho? En realidad, tiene algunas "tretas" en relación a este dato. Hasta los 3 años de seguimiento del FAME II, había reducción significativa de angina en los pacientes sometidos a la angioplastia. La gran cuestión es que cuanto mayor va quedando el seguimiento del estudio, más vieses van ocurriendo. Por ejemplo, después de 5 años, aproximadamente la mitad del grupo inicialmente randomizado para el tratamiento clínico había sido sometido a la angioplastia. Esto obviamente disminuye la diferencia entre los dos grupos. ¡Pero sólo un instante: si la mitad de los pacientes del grupo clínico migró a angioplastia, este ensayo no sirve de nada! No es así. Siempre que evaluamos ensayos de coronariopatía crónica, lo que estamos estudiando es la estrategia inicial adoptada. En el caso del COURAGE, por ejemplo, decidimos si el tratamiento inicial será sólo clínico o clínico + angioplastia. Ok. Si al final del seguimiento llego a la conclusión que las dos estrategias fueron similares en relación a la IAM y la muerte, quiere decir que si yo estuviera frente a un paciente similar en el consultorio, puedo elegir una estrategia inicial de tratamiento clínico para él y ver cómo será la evolución. Puede que después de 1 año empiece a tener angina refractaria al tratamiento clínico y que tenga que indicar una intervención. Sin embargo, el hecho de haber elegido como estrategia inicial al tratamiento clínico no implicará para este paciente mayor riesgo de muerte o IAM a medio / largo plazo. De la misma forma, puedo en un paciente multiarterial grave indicar cirugía de revascularización miocárdica y después de 6 años de la cirugía tener que hacer una angioplastia de puente de safena en un escenario de síndrome coronario agudo, por ejemplo. Es decir, si en la vida real o en el estudio decidir por una estrategia x para mi paciente coronario crónico ahora, no es necesariamente quedar atrapado en esta estrategia el resto del seguimiento del paciente.

Resumiendo:

• ¿Este ensayo es contradictorio con el COURAGE? En mi opinión, no. Ambos mostraron la no reducción de IAM o muerte con el uso de angioplastia en pacientes crónicos.
• Esto quiere decir que la angioplastia no sirve de nada en la DAC crónica? Ya hemos hablado de ello en el resumen del ORBITA citado previamente. Sí, la angioplastia tiene papel en el paciente crónico, pero con la intención de reducir los síntomas.
• Heurísticas son "instrumentos" que usamos en el día a día para simplificar decisiones más complejas. Y funcionan en buena parte de las veces. Sin embargo, a menudo conduce a percepciones erróneas. Ejemplo: si juego una moneda para arriba 5 veces y en las 5 ocasiones aparece cara, tiendo a pensar que si juega otra vez va a volver cara otra vez. Pero eso obviamente no es verdad. La probabilidad es siempre de 50% de cara, 50% de corona. Después de los resultados del FAME 2, muchos empezaron a pensar de forma dicotómica: FFR> 0,8 yo dejo en tratamiento clínico, FFR <0,8 yo trato la lesión. ¡Esa heurística está equivocada! En primer lugar, el FFR es un parámetro continuo y no dicotómico, todo o nada. Cuanto más bajo sea el FFR, mayor será la posibilidad de que la lesión sea funcionalmente importante y de causar síntomas en el paciente. De todas formas, el FFR es una herramienta diagnóstica complementaria y nunca va a dictar tratamiento de forma aislada. Como hemos visto, al tratar la lesión con FFR bajo, lo que proporcionamos al paciente es: menos síntomas (no es el modelo ideal de ensayo para ello una vez que los pacientes sabían en qué brazo del estudio estaban) y menos angioplastias de urgencia a lo largo de los años (pero recordando que para eso tendré que implantar mucho más stent ahora para tal vez reducir algo en el futuro). No reduzco IAM o muerte. Este concepto es importante pues como ya vimos en otro post, ya está disponible en el ámbito de investigación el FFR por la angiotomografía de las coronarias. ¿Imagínese si la heurística de FFR bajo = angioplastia es diseminada? ¡Se va a acabar tomando un paciente asintomático que hizo Angio TC "de rutina" (no indicada por las pautas) y que tiene una lesión en la coronaria derecha con FFR bajo enviandolo a un cate y angioplastia de la lesión!