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O papel da pró-proteína convertase subtilisina/Kexin tipo 9 (também conhecida como PCSK9) tem sido extensamente estudado no contexto da homeostase do colesterol. Estas proteínas agem degradando os receptores de LDL (LDL-R) nos hepatócitos, e portanto, interferem diretamente na captação e quantidade de LDL colesterol (LDL-C) circulante. Novas terapias como os inibidores de PCSK9 e o inclisiran determinam, respectivamente, a inativação por anticorpos monoclonais ou a diminuição da produção via RNA de interferência, aumentando consequentemente a disponibilidade de LDL-R e reduzindo de modo potente os níveis de LDL-C.
As apresentações de uso injetável de inibidores de PCSK9 já são conhecidos. Mas já existem iniciativas para desenvolvimento desta classe por via oral. Esta nova apresentação é atrativa por ser potencial mais acessível, facilitar adesão ao tratamento (já que o paciente usualmente já utiliza outras medicações por via oral concomitantes), redução de custos, e menor incidência de efeitos adversos locais com as aplicações subcutâneas.
Recentemente publicado no JACC um estudo multicêntrico de Fase 2b, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (NCT05261126) estudou a eficácia e a segurança do MK-0616, um inibidor oral de PCSK9 em indivíduos com hipercolesterolemia.
Os 381 participantes com histórico de doença cardiovascular aterosclerótica foram aleatoriamente randomizados (proporção de 1:1:1:1:1) para utilizar diferentes dosagens de MK-0616 oral (6, 12, 18 ou 30 mg uma vez ao dia) ou placebo. Os desfechos primários incluíram alteração percentual no LDL-C na semana 8 (comparado com o basal), a proporção de participantes com eventos adversos (EA), e descontinuações da medicação do estudo devido a EAs.
NA amostra, 49% eram do sexo feminino e a idade média foi de 62 anos. Todas as doses de MK-0616 demonstraram diferenças estatisticamente significativas (p<0,001) em relação a redução de LDL-C nos valores basais e na semana 8: -41,2% (6 mg), -55,7% ( 12 mg), -59,1% (18 mg) e -60,9% (30 mg). Não houve diferença significativa entre as dosagens (39,5% a 43,4%) com o grupo placebo (44,0%).
Impressão: As evidências em relação ao benefício da redução intensiva de LDL-C e o seu impacto na redução de eventos cardiovasculares são robustas e portanto, os níveis recomendados das principais diretrizes de cardiologia são baixos (inferiores a 50 mg/dl para o muito alto risco pela diretriz brasileira e inferior a 40 mg/dl para indivíduos de risco extremo com 2 eventos nos últimos 2 anos, segundo a diretriz europeia). Assim, em casos de pacientes intolerantes a estatinas ou nos quais o tratamento padrão com estatinas em dose máxima e ezetimibe não são suficientes para obtenção das metas, as novas terapias são opções potentes e promissoras. Neste contexto, o MK-0616 demonstrou reduções estatisticamente significativas de até 60,9% do LDL-C na semana 8, dependentes da dose, com boa tolerância, e que pode ser futuramente mais uma opção do arsenal terapêutico oral hipolipemiante.
Referência: Ballantyne C, Banka P, Mendez G, et al. Efficacy and safety of the oral PCSK9 inhibitor MK-0616: a phase 2b randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2023 .https://doi.org/10.1016/j.jacc.2023.02.018
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