Estudos clássicos: a dabigatrana recebe sinal verde para ser comercializada

A varfarina ocupou o espaço de principal anticoagulante disponível na prática clínica durante mais de 50 anos. Na década de 2000, o ximelagatran parecia que iria despontar como alternativa mais prática mas como vimos aqui terminou tendo o seu uso vetado pelo FDA devido ao risco de hepatotoxicidade. Eis que em 2009 foi publicado o trial RE-LY o qual consolidou a dabigatrana como alternativa de anticoagulação oral à varfarina. Hoje veremos os detalhes deste trial que apesar de não ser tão antigo já é clássico.

Contexto:

• A varfarina comprovadamente diminui o risco de eventos embólicos em pacientes com FA. Contudo, todos que já prescreveram a medicação sabem da dificuldade que é manejar a droga: tem-se que ficar monitorizando o INR com frequência, praticamente qualquer remédio que o paciente use de forma associada tem o potencial de interferir com a sua ação, vários alimentos podem diminuir o efeito da varfarina, a medicação demora vários dias para atingir ação terapêutica.
• Não é por acaso que a indústria farmacêutica há muito já vinha investindo bastante em alternativas mais práticas
• A dabigatrana é um inibidor direto da trombina. Não recorda o mecanismo de ação dos diferentes anticoagulantes? Veja este post nosso.

Dados do estudo:

• Trial multicêntrico, randomizado, que avaliou pctes com FA e risco aumentado para eventos embólicos. O risco aumentado era definido como: AVCI/AIT prévio, FE < 40% + sintomas de IC, idade > 75 anos ou entre 65 e 74 anos associado a DM, HAS ou DAC.
• Critérios de exclusão: valvopatia importante, AVCI nos últimos 14 dias, ClCr < 30 mL/min, gestação, hepatopatia ativa ou condições que aumentassem consideravelmente o risco de sangramento.
• Após a randomização os pctes eram direcionados para usar dabigatran 110 mg ou 150 mg 12/12h (de forma cega, ou seja, o pcte e o médico não sabiam que dose estava sendo feita) ou para varfarina (neste caso o pcte sabia que estava usando a medicação e o INR alvo era entre 2 e 3).
• Desfecho primário - AVCI + eventos embólicos sistêmicos. Desfecho de segurança - hemorragia maior.
• O estudo era de não inferioridade. Não sabe o que é isso? Veja este post.
• Foram avaliados 18.113 pctes. O follow-up médio foi de 2 anos.

Resultados:

• A dose de 110 mg 12/12h foi não inferior à varfarina. Também foi mais seguro em relação a sangramentos maiores (2,71% ao ano x 3,36% ano ano com a varfarina).
• A dose de 150 mg 12/12h além de ter sido não inferior à varfarina, também atingiu significância estatística para superioridade. Não houve diferença de sangramentos maiores em relação ao inibidor de vitamina K.
• Comparando-se as duas doses de dabigatrana, foi observado basicamente uma menor taxa de AVCI com a posologia maior contrabalanceada por uma tendência a aumento de sangramento.
• O único efeito colateral que ocorreu mais frequentemente com a dabigatrana foi dispepsia (5,8% com varfarina x aproximadamente 11% com a dabigatrana).
• No campo de desfechos secundários, observou-se uma incidência levemente maior de infarto no grupo da dabigatrana (0,53% no grupo da varfarina x 0,72% no grupo da dabigatrana). Possivelmente isso deve ao fato não da dabigatrana causar infarto mas sim pelo fato da varfarina trazer uma proteção um pouco superior para IAM do que a nova medicação.

Opiniões pessoais:

• Trial bastante relevante por ter lançado para o mercado o primeiro NOAC após mais de 5 décadas de domínio da varfarina no campo da anticoagulação.
• Como escolher a dose da dabigatrana? A análise do trabalho de net clinical benefit outcome (ou seja, a soma de todos os efeitos pesando diminuição de risco isquêmico e aumento do risco de sangramento) foi similar para as duas doses. Uma estratégia levantada pelos próprios autores é a de individualizar a escolha da dose. Exemplo: está com um caso de paciente jovem, peso normal, função renal boa que teve um AVCI razoavelmente extenso. Ou seja, o risco de sangramento é pequeno e o risco isquêmico é considerável. Neste caso, poderíamos priorizar a dose mais alta, por exemplo.

Referência: Connollu SJ. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Eng J Med 2009.