Estudos cardiovasculares com os análogos do GLP-1. Semelhanças e diferenças

A classe dos análogos do GLP-1 é a mais potente para o tratamento do diabetes: consegue maior redução de HbA1c, além de perda de peso sustentada e baixo risco de hipoglicemia. Apesar disso, ainda são pouco utilizados, principalmente por não endocrinologistas. Recentemente, também, vários estudos de segurança cardiovascular foram publicados, alguns positivos e outros neutros, o que pode gerar algumas confusões. Vou tentar clarificar um pouco os estudos.

O estudo CV mais famoso é o LEADER, com a liraglutida (o GLP-1 atualmente há mais tempo no mercado e mais vendido), que demonstrou redução do desfecho primário em 13%, com 22% em morte cardiovascular e 15% em morte total, todos estatisticamente significativos. No estudo, 80% da população tinha eventos prévios e os 20% tinham alto risco CV (mais de 60 anos com fatores de risco). Esse resultado positivo modificou guidelines de tratamento de diabetes e algumas bulas ao redor do mundo, com a indicação da medicação para reduzir eventos CV e mortalidade em pacientes DM2 de alto risco CV, e não apenas com intuito de reduzir glicemia.

Há outros doisanálogos de GLP-1 que demonstraram redução de desfechos primários: asemaglutida e a albiglutida.

A semaglutida é o mais potente dos análogos de GLP-1 já estudados, tanto em redução de glicemia como peso. O estudo dela, o SUSTAIN 6, era um estudo pré-comercialização, de não inferioridade, com objetivo de se descartar um intervalo de confiança que passasse o 1.8. Assim, foi um estudo bem menor e com menor duração. Apesar disso, os resultados foram surpreendentes, pois houve redução do desfecho primário. A maior redução, porém, foi vista em redução de AVC. A rigor, por ser um estudo de não inferioridade, pode-se dizer que o resultado positivo pode apenas ser especulado, visto que não foi desenhado para superioridade, mas não há dúvidas que, exatamente por ter mostrado resultados em população pequena e duração curta, o resultado é animador. O ponto negativo foi um pequeno aumento em retinopatia diabética, que atribui-se exatamente à uma queda muito rápida da HbGlica, o que pode ser ruim em pacientes já com histórico de retinopatia.

A albiglutida é uma medicação não disponível, e a própria fabricante havia desistido de comercializá-lo por uma eficácia baixa. Porém, o estudo CV demonstrou 22% de redução de desfechos, a despeito da pequena redução de glicemia e nenhum efeito sobre o peso. Esse estudo corrobora a hipótese de os análogos de GLP-1 terem efeitos diretos benéficos sobre o coração, que não é o escopo desse texto. Surpreendentemente, acabou de ser divulgado um dado que sugere que a albiglutida reduziu hospitalização por ICC, o que não foi visto com nenhum outro.

Sabemos também que em breve teremos os resultados do REWIND, com a dulaglutida (também bastante vendida no Brasil) que demonstrou resultados positivos em uma população basicamente de prevenção primária. Esse estudo, na minha opinião, revolucionará a forma como vemos o tratamento do DM, mas devemos esperar sua abertura para uma discussão mais ampla.

Há porém, doisestudos CV com análogos de GLP-1 e resultados neutros: o EXSCEL, com exenatidasemanal (porém que esteve perto de atingir significância e houve redução demortalidade) e o ELIXA, com a lixisenatida (esse, bem neutro), um análogo deGLP-1 de ação curta.

Por que asdiferenças?

Há duasexplicações mais discutidas: a primeira é que tanto a exenatida como alixisenatida são derivados da exendina-4 (uma substância presente na saliva domonstro de Gila, um lagarto norte-americano) enquanto os outros são análogos doGLP-1 humano. Essa diferença poderia significar ações diferentesanti-inflamatórias e em receptores.

Porém, uma outraexplicação é de ordem mais prática: a lixisenatida é um análogo de ação curta,e era prescrito apenas 1 vez ao dia. Talvez o tempo de GLP-1 biodisponível aolongo das 24 horas fosse curto para um efeito cardiovascular positivo. E aexenatida, embora de ação longa, tinha uma caneta de difícil manejo, o que aumentouconsideravelmente a taxa de drop-out. Considerando que os resultados forammarginalmente não significativos, é bem provável que no caso de uma adesãomaior, os resultados tivesse aparecido!

De toda forma,análises recentes mostraram que a prescrição de análogos do GLP-1 porcardiologistas quase não foi afetada pelos resultados dos estudoscardiovasculares e isso é intrigante, diante de evidências claras de proteçãocardiovascular.