Estudios cardiovasculares con los análogos de GLP-1. Semejanzas y diferencias

La clase de los análogos de GLP-1 es la más potente para el tratamiento de la diabetes: logra una mayor reducción de HbA1c, además de pérdida de peso sostenida y bajo riesgo de hipoglucemia. A pesar de ello, todavía son poco utilizados, principalmente por no endocrinólogos. Recientemente, también se han publicado varios estudios de seguridad cardiovascular, algunos positivos y otros neutros, lo que puede generar algunas confusiones. Voy a tratar de aclarar un poco los estudios.

El estudio CV más famoso es LEADER, con la liraglutida (el GLP-1 actualmente el que está más tiempo en el mercado y más vendido), que demostró reducción del desenlace primario en un 13%, con un 22% en muerte cardiovascular y un 15% en muerte total, todos estadísticamente significativos. En el estudio, el 80% de la población tenía eventos previos y el 20% tenía alto riesgo CV (más de 60 años con factores de riesgo). Este resultado positivo modificó las pautas de tratamiento de la diabetes y algunos prospectos alrededor del mundo, con la indicación de la medicación para reducir los eventos de CV y ​​la mortalidad en pacientes DM2 de alto riesgo de CV, y no sólo con el fin de reducir la glucemia.

Hay otros dos análogos de GLP-1 que demostraron reducción de resultados primarios: la semaglutida y la albiglutida.

La semaglutida es el más potente de los análogos de GLP-1 ya estudiados, tanto en reducción de glucemia y peso. El estudio de esta, el SUSTAIN 6, era un estudio pre-comercialización, de no inferioridad, con el objetivo de descartar un intervalo de confianza que pasara el 1.8. Así, fue un estudio mucho menor y con menor duración. A pesar de ello, los resultados fueron sorprendentes, pues hubo reducción del desenlace primario. La mayor reducción, sin embargo, fue vista en reducción de AVC. En rigor, por ser un estudio de no inferioridad, se puede decir que el resultado positivo sólo puede ser especulado, ya que no fue diseñado para superioridad, pero no hay dudas que, exactamente por haber mostrado resultados en población pequeña y duración corta, el resultado es animador. El punto negativo fue un pequeño aumento en retinopatía diabética, que se atribuye exactamente a una caída muy rápida de la Hb Glicosilada, lo que puede ser mal en pacientes ya con histórico de retinopatía.

La albiglutida es una medicación no disponible, y el propio fabricante había desistido de comercializarlo por una eficacia baja. Sin embargo, el estudio CV demostró un 22% de reducción de resultados, a pesar de la pequeña reducción de glucosa y ningún efecto sobre el peso. Este estudio corrobora la hipótesis de que los análogos de GLP-1 tengan efectos directos benéficos sobre el corazón, que no es el alcance de ese texto. Sorprendentemente, acaba de ser divulgado un dato que sugiere que la albiglutida redujo hospitalización por ICC, lo que no fue visto con ningún otro.

Sabemos también que pronto tendremos los resultados de REWIND, con la dulaglutida (también bastante vendida en Brasil) que demostró resultados positivos en una población básicamente de prevención primaria. Este estudio, en mi opinión, revolucionará la forma en que vemos el tratamiento del DM, pero debemos esperar su apertura a una discusión más amplia.

Sin embargo, dos estudios CV con análogos de GLP-1 y resultados neutros: el EXSCEL, con exenatida semanal (pero que estuvo cerca de alcanzar significancia y hubo reducción de mortalidad) y el ELIXA, con la lixisenatida (ese, bien neutro), un análogo de GLP-1 de acción corta.

¿Por qué las diferencias?

Hay dos explicaciones más discutidas: la primera es que tanto la exenatida como la lixisenatida se deriva de la exendina-4 (una sustancia presente en la saliva del monstruo de Gila, un lagarto norteamericano) mientras que los otros son análogos del GLP-1 humano. Esta diferencia podría significar acciones diferentes anti-inflamatorias y en receptores.

Sin embargo, otra explicación es de orden más práctica: la lixisenatida es un análogo de acción corta, y sólo se prescribía una vez al día. Tal vez el tiempo de GLP-1 biodisponible a lo largo de las 24 horas fuera corto para un efecto cardiovascular positivo. Y la exenatida, aunque de acción larga, tenía una pluma de difícil manejo, lo que aumentó considerablemente la tasa de drop-out. Considerando que los resultados han sido marginalmente no significativos, es muy probable que, en el caso de una adhesión mayor, los resultados hayan aparecido.

De todos modos, análisis recientes mostraron que la prescripción de análogos de GLP-1 por cardiólogos casi no fue afectada por los resultados de los estudios cardiovasculares y eso es intrigante, ante evidencias claras de protección cardiovascular.