Estudio REVEAL: Porque los inhibidores de la CTEP no vencieron después de un trial positivo?

Los inhibidores de la CETP (Proteína de transferencia de ésteres de colesterol) son una clase de medicamentos hipolipemiantes que se están estudiando desde hace más de 10 años. El primer gran trabajo evaluando una de estas drogas fue el ILLUMINATE publicado en el NEJM. En este ensayo se probó la medicación torcetrapib. Al final de cuentas, hubo un aumento de eventos cardiovasculares con la nueva estrategia. El probable motivo fue el aumento de la presión arterial causada por la droga.

En consecuencia, otros medicamentos de la misma clase tuvieron resultados negativos en grandes estudios de fase 3. El Dalcetrapib en el estudio dal-OUTCOMES no redujo eventos cardiovasculares a pesar de mejorar el perfil lipídico. Lo mismo ocurrió con el evacetrapib en el trial ACCELERATE. He aquí que en 2017 tuvimos la publicación del estudio REVEAL en el mismo New England Journal of Medicine. El estudio fue conducido en parte por el famoso grupo TIMI del Dr Eugene Braunwald. ¿Qué se ha visto en este estudio?

-El ensayo evaluó la medicación Anacetrapib.

-Se incluyeron pacientes con >50 años y de prevención secundaria, o sea, que tenían enfermedad cardiovascular establecida.-Los pacientes eran aleatorizados para 2 estrategias: Atorvastatina sola o atorvastatina asociada a anacetrapib. Antes de que el paciente fuera aleatorizado, entraba en una fase de run-in en la que usaba atorvastatina con el objetivo de mantener el LDL por debajo de 77 mg / dl.

-El endpoint primario fue el compuesto compuesto de muerte por enfermedad coronaria + IAM + necesidad de revascularización miocárdica.

-Se randomizaron 30.449 pacientes. De ellos, el 88% poseía coronariopatía.

-El LDL medio al inicio del ensayo era de 61 mg/dl.

-Las diferencias en el perfil lipídico entre los grupos fueron marcadas. En el grupo anacetrapib, el HDL aumentó un 104% en comparación con el placebo, mientras que el colesterol no HDL bajó en un 17%.

-En relación al desenlace primario, éste se redujo del 11,8% en el grupo placebo x 10,8% en el grupo anacetrapib. No hubo reducción de muerte coronaria. IAM no fatal fue reducido, así como la necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica.

¿Por qué los resultados de este estudio fueron diferentes de los otros que evaluaron inhibidores de la CETP? Los propios autores sugieren motivos en la discusión. En cuanto al torcetrapib, hubo el problema del aumento razonable de la PA> Ya en relación al dalcetrapib, éste parece tener efecto más suave sobre el perfil lipídico, no causando reducción de LDL. El evacetrapib ya tiene efectos similares en el perfil lipídico pero el trial ACCELERATE tuvo mucho menos pacientes (poco más de 12.000) y el seguimiento fue mucho más corto que el de REVEAL (26 meses x 50 meses) lo que puede haber disminuido el poder del, estudio para encontrar mejoría de resultados.

A pesar de los resultados positivos del ensayo, pocas semanas después de su publicación, Merck, laboratorio que tiene la patente de la medicación, anunció que no iba a intentar aprobar la medicación en la FDA. Al hablar de los motivos, el presidente del área de investigación de la empresa dijo que: "Unfortunately, after comprehensive evaluation, we have concluded that the clinical profile for anacetrapib does not support regulatory filings”

¿Entonces el trial no sirvió de nada? Lógico que sirvió. Entre las informaciones relevantes, podemos destacar:

-Más un estudio que mostró que nuevas drogas consiguen reducir riesgo cardiovascular cuando se usan en asociación a las estatinas. Además del anacetrapib, el ezetimiba, el alirocumab y el evolocumab también mostraron resultados positivos.

-El ensayo ratificó la línea de pensamiento de que vale la pena reducir el LDL de pacientes en prevención secundaria más allá de la meta clásica de 70 mg / dl. Mientras que en el grupo placebo el LDL medio era de 64 mg / dl, en el grupo anacetrapib los valores quedaron en 38 mg / dL.

-Más un trabajo que habla contra la hipótesis del HDL como factor de riesgo. En este ensayo hubo un aumento relevante del HDL pero la reducción de eventos observada es más probablemente atribuida a la caída del LDL, como los propios autores hablan en la discusión.