Eficácia e segurança do Lorundrostat no tratamento da hipertensão não controlada

               Os resultados do estudo Lorundrostat Efficacy and Safety in Patients with Uncontrolled Hypertension foram apresentado no ACC 2025 e publicados recentemente no New England Journal of Medicine. Trata-se de um ensaio multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo que avaliou a eficácia e segurança do Lorundrostat em pacientes com hipertensão arterial não controlada em uso de pelo menos duas classes de medicações antihipertensivas. Foram incluídos 285 participantes e testado diferentes doses da medicação.

               O Lorundrostat é um inibidor seletivo da aldosterona sintetase (enzima CYP11B2). Diferentemente do mecanismo dos antagonistas clássicos dos receptores mineralocorticoides (espironolactona e eplerenona), essa nova medicação inibe a etapa final da biossíntese da aldosterona nas glândulas adrenais.  Ao inibir seletivamente essa enzima, o Lorundrostat reduz a pressão arterial sem interferir nas vias de cortisol ou de outros esteroides adrenais, reduzindo efeitos adversos comuns encontrados em aos antagonistas mineralocorticoídes.

Dica de leitura:

https://papers.afya.com.br/blog/qual-o-futuro-do-tratamento-da-hipertensao-arterial 

               A população do estudo foi composta por adultos com hipertensão arterial não controlada, apesar do uso de dois a cinco classes de medicamentos anti-hipertensivos. Os participantes incluídos foram divididos em três grupos distintos após uma fase de padronização (run-in) do tratamento anti-hipertensivo. O primeiro grupo recebeu Lorundrostat em dose fixa de 50 mg por via oral uma vez ao dia durante 12 semanas (grupo de dose estável), o segundo grupo iniciou com 50 mg de Lorundrostat ao dia com possibilidade de ajuste para 100 mg ao dia após quatro semanas, caso a pressão sistólica permanecesse elevada (≥ 130 mmHg) e os parâmetros laboratoriais estivessem dentro de limites seguros (potássio < 4,8 mmol/L e função renal preservada). Por fim, o grupo controle recebeu placebo oral, mantendo o mesmo regime padronizado com dois ou três anti-hipertensivos (Olmesartana, diurético (Indapamida ou Hidroclorotiazida), e em alguns casos Anlodipino).

               O desfecho primário foi a variação da pressão arterial sistólica (PAS) média em 24 horas, medida por monitorização ambulatorial (MAPA), da randomização até a 12ª semana, comparando os grupos que receberam Lorundrostat com o grupo placebo.

               Entre os desfechos secundários, estão:

• A mudança na PAS média de 24 horas até a 4ª semana, comparando os grupos combinados de Lorundrostat com placebo;
• A proporção de pacientes com PAS abaixo de 125 mmHg na semana 4;
• A variação da PAS em consultório até a semana 12, especificamente entre os participantes que tiveram ajuste de dose para 100 mg de Lorundrostat;
• Análises de subgrupos de acordo com o número de anti-hipertensivos utilizados e o índice de massa corporal (IMC);
• Exploração da eficácia conforme raça (incluindo comparações entre pacientes negros e brancos).

               Nos desfechos de segurança, foram monitorados eventos adversos de interesse especial, incluindo:

• Hipercalemia (potássio > 5,5 ou > 6,0 mmol/L);
• Hiponatremia;
• Alterações da função adrenal (hipercortisolismo ou hipocortisolismo);
• Redução da função renal (queda do taxa de filtração glomerular);
• Hipotensão sintomática;
• Pressões arteriais severamente elevadas que exigissem modificação da dose;
• Eventos adversos graves e óbitos.

               Os resultados do estudo mostraram que o Lorundrostat promoveu reduções significativas na PAS média de 24 horas em comparação ao placebo após 12 semanas de tratamento. No grupo que recebeu 50 mg diários de Lorundrostat (dose estável), a redução média foi de −15,4 mmHg, enquanto no grupo com ajuste de dose (50 a 100 mg) a redução foi de −13,9 mmHg. Já o grupo placebo apresentou uma redução de −7,4 mmHg. A diferença placebo-ajustada foi de −7,9 mmHg no grupo de dose estável (p=0,001) e −6,5 mmHg no grupo de dose ajustável (p=0,006). Ainda na quarta semana, a redução placebo-ajustada da pressão sistólica foi de −5,3 mmHg nos grupos combinados que usaram Lorundrostat, indicando eficácia precoce. Aproximadamente 41% dos pacientes tratados com Lorundrostat atingiram PAS inferior a 125 mmHg na semana 4, em comparação com apenas 18% no grupo placebo. Em termos de segurança, o medicamento foi geralmente bem tolerado, mas houve maior incidência de hipercalemia nos grupos tratados (5% a 7%), além de uma redução transitória da taxa de filtração glomerular, observada principalmente nas primeiras semanas de uso.

               Algumas observações são importantes. 69% dos pacientes que iniciaram a fase de run-in foram excluídos por atingiram controle pressórico apenas com o regime padronizado de medicações. Esse fato demonstra o quanto é frequente e importante descartar causas de pseudoresistência. Apesar de ser bem tolerado, em virtude do mecanismo de ação seletivo, 5-7% dos pacientes evoluíram com hipercalemia. Por esse motivo, o monitoramento quanto ao potássio deve seguir semelhante em relação aos outros antagonistas mineralocorticóide.

               O papel da aldosterona na hipertensão é conhecido e trabalhos com hipertensão resistente, como o PATHWAY-2, mostraram que a espironolactona foi superior ao betabloqueador e ao bloqueador dos receptore alfa 1 adrenérgico no controle pressórico na hipertensão resistente. O trabalho Advance-HTN coloca Lorundrostat como uma alternativa segura (com menos efeitos colaterais) e eficaz no tratamento de pacientes com hipertensão não controlada.

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Referência

Laffin, Luke J et al. “Lorundrostat Efficacy and Safety in Patients with Uncontrolled Hypertension.” The New England journal of medicine, 10.1056/NEJMoa2501440. 23 Apr. 2025, doi:10.1056/NEJMoa2501440

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