Qual o futuro do tratamento da hipertensão arterial?

             Recentemente publicado na Circulation, o artigo Future of Antihypertensive Therapies traz novidades sobre o tratamento da hipertensão arterial no futuro. Vamos aos pontos mais importantes.

              Apesar da evolução da farmacoterapia com surgimento de mais de 10 classes de medicações anti-hipertensivas, as abordagens contemporâneas são insuficientes pois a hipertensão não controlada contínua sendo o fator de risco modificável mais importante. Nesse contexto, várias intervenções estão sendo estudadas, algumas já aprovadas pelo FDA como a denervação renal por ultrassom e radiofrequência (aprovada em novembro de 2023) e, mais recentemente, a aprovação do antagonista duplo do receptor de endotelina (aprocitentan).

Quais serão as futuras terapias?

1) Terapias direcionadas à aldosterona

              É de conhecimento amplo que a produção desregulada de aldosterona está associada a elevação da pressão arterial e que a terapia atualmente disponível com antagonistas esteroidais dos receptores mineralocorticoides (espironolactona e eplerenona) necessitam de acompanhamento em virtude do risco de hipercalemia e efeitos adversos hormonais. Nesse sentido, antagonista não esteroidal dos receptores mineralocorticoides como a esaxerenona demonstrou redução variável da pressão arterial e já está aprovada para tratamento de hipertensão no Japão. Outras medicações promissoras incluem os inibidores da aldosterona sintase como lorundrostat e baxdrostat.  Os resultados dos estudos com lorundrostat são esperados para 2025.  

2) Terapias direcionadas ao angiotensinogênio

              O angiotensinogênio é o componente mais inicial do Sistema Renina Angiotensiva Aldosterona e terapêuticas voltadas para  a redução de sua produção hepática estão em evolução. O zilebesiran utiliza a tecnologia de RNA de interferência (RNAi) para inibir especificamente a produção de angiotensinogênio no fígado. Publicado esse ano, estudo de fase 2 (KARDIA- 1) com o zilebesiran administrado por via subcutânea, mostrando reduções sustentadas da pressão arterial por até seis meses após uma única dose em pacientes hipertensos que não fizeram uso de medicamentos anti-hipertensivos. Em comparação ao placebo, foram observadas quedas médias de 14 a 17 mm Hg na pressão arterial sistólica ambulatorial de 24 horas. O estudo KARDIA-3 em andamento está avaliando a capacidade do zilebesiran de reduzir a PA entre pacientes que tomam de 2 a 4 medicamentos.  Outras abordagens incluem a possibilidade de um oligonucleotídeo antisense mensal (tonlamarsen) ou possivelmente um tratamento único na vida usando edição do gene CRISPR-Cas9, que foi realizado em modelos animais.

3) Agonistas do receptor GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon-1) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose)

              Partindo do racional de que 25-75% dos casos de hipertensão estão associados à obesidade, existe uma expectativa de que esses agentes possam trazer benefícios para o tratamento da hipertensão resistente ou até mesmo para tratamento inicial da hipertensão associada à obesidade.  Em um subestudo de medida de PA de 24 horas do SURMOUNT-1 mostrou que a tirzepatida uma vez por semana reduziu a PA sistólica em >10 mm Hg em comparação com o placebo. O SURMOUNT OSA também conseguiu demonstrar redução significativa da PA com tirzepatida entre pacientes com apneia do sono.

4) Agonistas do NPR1 (receptor de peptídeo natriurético 1)

              Atuam ativando o receptor 1 do peptídeo natriurético, reduzindo a PA por atuação na natriurese. XXB-750 é um agonista do NPR1 administrado por via subcutânea, e seu estudo de fase 2 foi concluído com resultados ainda pendentes. REGN5381 é um anticorpo monoclonal que ativa o NPR1 e está em ensaios clínicos iniciais em pacientes com hipertensão.  

Referência:

Laffin, Luke J. “Future of Antihypertensive Therapies.” Circulation vol. 150,25 (2024): 1987-1989. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072417.

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