Efeito legado: o que é e porque você precisa conhecê-lo bem

Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) corresponde a um dos mais importantes fatores de risco para doenças cardiovasculares, aumentando em 2 a 4 vezes as chances de um indivíduo ser acometido por doença coronariana ou acidente vascular cerebral (AVC). E, sendo assim, o controle glicêmico adequado tem sido apontado como uma importante estratégia em busca da redução do risco cardiovascular. Mas, qual seria a melhor forma de se atingir este objetivo? Ou, ainda mais importante: o tempo que se demora para se chegar a este controle tem alguma impacto sobre os desfechos cardiovasculares? Controlar precocemente a glicemia tem alguma vantagem em relação ao controle mais tardio? O chamado efeito legado do controle glicêmico precoce, também conhecido como “memória metabólica”, realmente existe?

As evidências são muito mais robustas em relação ao efeito do controle glicêmico sobre a redução de complicações microvasculares. Mas, o próprio UKPDS, um dos estudos mais clássicos da diabetologia, também nos mostrou que para cada redução de 1% da HbA1c, havia uma redução de 14% de infarto agudo do miocárdio (IAM) e de 12% de AVC.

Não apenas isso: durante o seguimento de 10 anos após o encerramento do estudo, os pacientes que haviam sido inicialmente randomizados para o controle glicêmico intensivo e que, portanto, atingiram a redução da HbA1c mais precocemente após o diagnóstico de DM2, tiveram maiores reduções no risco de mortalidade por todas as causas e IAM do que os pacientes que haviam sido selecionados para um controle menos rígido (tratados apenas com dieta).

Essa constatação fortaleceu o conceito de efeito legado, hipótese que apontava que quanto mais precoce fosse feito o diagnóstico de DM2 e mais rápido fosse atingido o controle glicêmico, maior seria o benefício sobre a mortalidade e as complicações micro e macrovasculares a longo prazo. Em outras palavras, os benefícios de um controle metabólico mais imediato seriam mantidos mesmo após muitos anos.

Esta hipótese ganhou ainda mais fôlego com o mais recente estudo publicado no Diabetes Care que analisou os indivíduos que participaram do UKPDS, seguidos agora por 10 a 20 anos após o fim da randomização e sem mais diferença entre os grupos no que diz respeito à intensidade do controle glicêmico. Será que, com este período mais longo de acompanhamento, o benefício cardiovascular se manteve entre aqueles que atingiram o controle glicêmico mais rápido logo após o diagnóstico?

Não apenas se manteve como o risco relativo de morte 10 a 20 anos após o diagnóstico de DM2 sofreu uma redução cerca de 3 vezes maior entre aqueles que atingiram uma queda de 1% da HbA1c mais precocemente quando comparados ao grupo de indivíduos em que se demorou mais para atingir o controle. Para IAM, embora o impacto tenha sido menor, ainda se conseguiu uma redução 2 vezes maior. E o benefício foi ainda mais expressivo quando se analisou reduções de 2% da HbA1c no início do tratamento.

Estes resultados reforçam a importância que o controle metabólico precoce tem sobre desfechos cardiovasculares mesmo após anos de seguimento e mesmo após a flexibilização do controle, reforçando o conceito de efeito legado e deixando cada vez mais claro que não apenas o atraso no diagnóstico de DM2 mas também a inércia terapêutica tem efeito negativo sobre uma população que sabidamente já possui maior risco cardiovascular.

E, se considerarmos que o controle precoce da HbA1c conseguido no UKPDS envolveu apenas metformina, sulfonilureias e insulina, é inevitável que nos questionemos qual seria o impacto a longo prazo de um controle mais imediato com os mais novos hipoglicemiantes disponíveis atualmente. Teriam inibidores de SGLT2 e análogos de GLP1 um efeito legado mais promissor?

Independentemente destas dúvidas que ainda persistem, traçar estratégias populacionais para o diagnóstico precoce do DM2 e ter a consciência de que controles mais rápidos mantêm um legado de benefícios com impacto profundo sobre mortalidade e, pelo menos, sobre IAM a longo prazo é, portanto, essencial se quisermos reduzir o ônus que a doença cardiovascular tem atualmente sobre os nossos pacientes.