Dapaglifozina reduce los eventos cardiovasculares en los diabéticos?

En 2008 la FDA determinó que todos los medicamentos nuevos para la diabetes mellitus (DM) tendrían que comprobar que no aumentaban riesgos de eventos cardiovasculares antes de ser comercializados. Esto ocurrió debido a estudios que sugerían aumento de riesgo de infarto con medicamentos más antiguos como la rosiglitazona. Desde entonces, varios estudios de no inferioridad se han llevado a cabo con nuevas medicaciones para demostrar que estas drogas, en comparación con el placebo, no aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (MACE por sus siglas en inglés). Entre estos estudios estaba el DECLARE-TIMI 58 que evaluó el uso del inhibidor SGLT2 dapaglifozina en pacientes diabéticos. El endpoint primario del ensayo era justamente ver la seguridad de la medicación, para comprobar que no tendría efectos negativos en comparación con el placebo. En el medio del camino, sin embargo, surgieron evidencias que las drogas de esta clase no sólo no aumentaban el riesgo de eventos mayores, sino que, por el contrario, reducían el riesgo de eventos, incluyendo la muerte. Esto ocurrió en 2015 con el estudio EMPA-REG que resumimos en este post. A partir de ahí, los investigadores del DECLARE pusieron un nuevo endpoint primario de eficacia para evaluar si la dapaglifozina podría reducir MACE, así como reducir un desenlace combinado de muerte + internaciones por IC. ¿Por qué específicamente este último endpoint? Porque uno de los hallazgos del EMPA-REG fue justamente la reducción de internaciones por IC como vimos en este post. Pero, ¿y ahí? ¿Qué muestra el DECLARE-TIMI 58?

Preguntas principales del trabajo:

▪ Pregunta relacionada a seguridad: ¿El uso de dapaglifozina en pacientes diabéticos con eventos cardiovasculares previos o con múltiples factores de riesgo es no inferior al placebo en relación a eventos cardiovasculares mayores (MACE)?

▪ Pregunta relacionada a eficacia: ¿El uso de dapaglifozina en pacientes diabéticos con eventos cardiovasculares previos o con múltiples factores de riesgo reduce el riesgo de MACE o de muerte cardiovascular + internaciones por IC?

Detalles metodológicos

• Ensayo clínico, aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo.
• Se incluyeron pacientes con las siguientes características:
• Edad ≥ 40 años
• DM2
• HbA1c entre el 6,5% y el 12%
• ClCr > 60 ml / min
• Evento cardiovascular previo o múltiples factores de riesgo CV. Estos englobaban mujeres ≥60 años o hombres ≥ 55 años que poseían uno de los siguientes: HAS, DLP o tabaquismo.
• Los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o dapaglifozina 10 mg. por día.

Resultado

Respuesta a las preguntas principales: el uso de dapaglifozina no redujo ni aumentó el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (MACE).

En relación a uno de los resultados primarios, hubo reducción de la combinación muerte cardiovascular + internaciones por IC (5,8% x 4,9%) a expensas del último componente.

Alrededor del 40% de los pacientes del ensayo eran de prevención secundaria. Cuando se analizaron los subgrupos de prevención primaria y prevención secundaria, los resultados continuaron similares al del estudio en general. Es decir, incluso en el grupo de prevención secundaria no hubo reducción de MACE con el uso de la dapaglifozina.

Uno de los resultados secundarios analizados fue del impacto sobre la función renal. Se observó que los pacientes que usaron el inhibidor del SGLT2 evolucionaron menos frecuentemente con deterioro de la función renal (4,3% x 5,6% en el grupo placebo).

Otros datos relevantes en relación a la seguridad fueron que no se observaron aumentos de amputaciones con el uso de la dapaglifozina. Este hallazgo había sido traído a la superficie en otro estudio, el CANVAS, en el cual la droga canaglifozina aumentó levemente el riesgo de amputación.

Las complicaciones tradicionalmente vinculadas a los inhibidores de la SGLT2 como cetoacidosis diabética e infección urinaria ocurrieron de forma más frecuente con el uso de la dapaglifozina.

Opiniones personales:

El DECLARE-TIMI 58 había sido bastante esperado por varios motivos: incluyó no sólo pacientes de prevención secundaria como hizo el EMPAREG sino también una población grande de pacientes sin eventos previos; mayor cantidad de pacientes de los 3 estudios con los inhibidores de la SGLT2; el interés en saber si el beneficio cardiovascular de los SGLT2 es un efecto de clase o se queda restringido a algunos tipos de drogas. Recordando que la empaglifozina mostró reducir no sólo MACE de forma general, sino también mortalidad mientras que la canaglifozina redujo MACE pero sin reducir la mortalidad.

La gran pregunta planteada es: el estudio no mostró reducción de MACE. ¿Por qué la empaglifozina y la canaglifozina mostraron, pero la dapaglifozina no? Uno de los puntos posibles es que los pacientes de este ensayo eran menos graves que el del EMPAREG, por ejemplo, en el EMPAREG todos los individuos tenían eventos cardiovasculares previos mientras que en el DECLARE 60% eran de prevención secundaria. Sin embargo, cuando vamos a analizar los subgrupos, el de pacientes de prevención secundaria de DECLARE tampoco mostró reducción de MACE. Ah, pero esto podría ser un error de tipo 2 (cuando hay efecto benéfico y no detecta por muestra de tamaño pequeño). Sin embargo, el EMPAREG tuvo 7.020 pacientes. La población de prevención secundaria del DECLARE fue de 6.974 pacientes. Es decir, igual, por lo que no parece ser el caso. Otro punto levantado por los autores en la discusión es el de que pacientes con enfermedad renal crónica más avanzada fueron excluidos del estudio. En otros estudios, pacientes con ERC más grave tuvieron mayor beneficio con el uso de los inhibidores de la SGLT2. Así, su exclusión podría haber "diluido" el beneficio cardiovascular de la dapaglifozina.

¿Podemos considerar entonces el trial como negativo? No del todo. La reducción de internaciones por IC fue un hallazgo relevante y ese sí parece ser un efecto de clase razonablemente homogéneo entre los inhibidores de la SGLT2.

Pero, ¿Qué hacer entonces frente a un paciente diabético con eventos cardiovasculares previos? ¿Utilizar o no inhibidores de SGLT2? Por las evidencias existentes, parece ser una gran opción. ¿Pero qué medicación utilizar? ¿Puedo usar, empaglifozina, canaglifozina o dapaglifozina? ¿O debo elegir una específicamente? Mi opinión personal es la de priorizar la empaglifozina una vez que el EMPA-REG fue el único de los tres estudios que muestran una reducción de la mortalidad. Además, el precio de la empaglifozina y de la dapaglifozina son similares. ¿El personal de la endocrinología concuerda con este punto de vista? En el caso de los pacientes de prevención secundaria, el Dr. Bruno Halpern, doctor en medicina por la Facultad de Medicina de la USP (FMUSP) comento: "Considerando las evidencias científicas actuales, mi tendencia sería la de priorizar el uso de la empaglifozina en pacientes de prevención secundaria".

Resumen :

Dapaglifozina no alteró la incidencia de resultados cardiovasculares mayores en el estudio DECLARE-TIMI 58.

Hubo reducción de internaciones por insuficiencia cardíaca, pero muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio y AVC no mostraron diferencia significativa entre los grupos estudiados