Dica de metodologia científica: você sabe o que é fase de run-in?

O PARADIGM-HF utilizou uma fase de run-in antes da randomização, ou seja, todos os pacientes receberam Enalapril e depois todos os pacientes receberam Sacubitril/Valsartana e somente aqueles que toleraram as duas medicações permaneceram no estudo. Dessa forma, os resultados do PARADIGM-HF dizem respeito apenas aos pacientes inicialmente tolerantes ao Enalapril e ao Sacubitril/Valsartana, uma condição que poderia reduzir a validade externa do estudo. Em outras palavras, a incidência de efeitos adversos relatadas no estudo pode ser menor do que aquela que veremos na prática do mundo real.

A fase de run-in serve justamente para selecionar os pacientes que terão adesão ao tratamento, sendo uma metodologia com críticas e vantagens. Críticos afirmam que o uso do run-in em um estudo de fase III superestima os benefícios, subestima os riscos e afeta o numero necessário para tratar (NNT). Os autores do PARADIGM-HF argumentam que, com o run-in, há maior certeza de que as drogas de estudo foram efetivamente testadas, com menor perda de dados e maior precisão da análise.

Historicamente, outros estudos conhecidos no campo da IC já recorreram a estratégia do run-in. O SOLVD incluiu uma fase de run-in em que os pacientes elegíveis receberam Enalapril seguido por placebo antes da randomização, o que resultou na exclusão de 605 (8,2%) indivíduos. O US-Carvedilol excluiu 103 (8,6%) pacientes durante o run-in por não terem tolerado o tratamento com Carvedilol 6,25mg BID durante duas semanas. O MERIT-HF incluiu uma fase de run-in só com placebo, desenhado exclusivamente para avaliar a adesão dos pacientes.

Em 2016 foi publicado no Circulation Heart Failure uma subanálise das causas de descontinuidade no PARADIGM-HF e dos 2079 (19,8%) indivíduos que foram descartados no run-in, 1102 (10,5%) não completaram a fase de Enalapril e 977 (9,3%) não completaram a fase do Sacubitril/Valsartana, sem diferença significativa entre os grupos. Dentre os principais preditores de descontinuidade, destacam-se hipotensão arterial, níveis de NT-proBNP, insuficiência renal (depuração inferior a 60 mL/min) e etiologia isquêmica.

Na prática, a introdução do Sacubitril/Valsartana deve passar por um processo semelhante ao de run-in dos estudos, com dose baixa inicial e progressão ou descontinuidade conforme tolerância. Na troca do iECA pelo INRA podem haver mais relatos de intolerância do que o esperado, de forma que os pacientes devem ser acompanhados de perto nas primeiras semanas.

DICA: Vale lembrar que mesmo na fase de run-in do PARADIGM-HF houve um intervalo de 36 horas entre a suspensão do iECA e a introdução do Sacubitril/Valsartana, com o objetivo de minimizar o risco de angioedema causado pela sobreposição das inibições de ECA e NEP.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADADesai AS, Solomon S, Claggett B, et al. Factors Associated With Noncompletion During the Run-In Period Before Randomization and Influence on the Estimated Benefit of LCZ696 in the PARADIGM-HF Trial. Circ Heart Fail. 2016 Jun;9(6). pii: e002735Correia LC, Rassi A., Jr Paradigm-HF: a paradigm shift in heart failure treatment? Arq Bras Cardiol. 2016;106(1):77–79.