Será que a rivaroxabana encontrou seu espaço na prevenção secundária?

Texto escrito pelos Drs Fernando Figuinha e Eduardo Lapa.

Estudo apresentado no congresso europeu de cardiologia e publicado no NEJM avaliou se o uso de rivaroxabana isolado ou em combinação com aspirina poderia ser superior ao uso de AAS isolado para prevenção cardiovascular secundária.

Contexto:

• Pacientes em prevenção secundária (ou seja, que já possuem doença aterosclerótica diagnosticada) apresentam uma taxa de eventos isquêmicos de até 10% ao ano mesmo usando o tratamento clínico otimizado (aas + estatinas, etc).
• A varfarina já se mostrou superior ao aas em prevenção secundária mas às custas de aumento de sangramento.
• O estudo Atlas-2 mostrou que o uso de rivaroxabana no cenário pós-IAM tem potencial de reduir fenômenos isquêmicos, apesar de ter tido alguns problemas de metodologia.

Pergunta principal do trabalho:

• Será que o uso de rivaroxabana no contexto de prevenção secundária pode reduzir eventos isquêmicos quando usada em combinação ao AAS ou mesmo substituindo este?

Dados do trabalho:

• Foi um estudo randomizado duplo-cego, que randomizou 27.395 pacientes com doença vascular aterosclerótica para receber Rivaroxabana 2,5mg 2xd + AAS 100mg 1xd OU Rivaroxabana 5mg 2xd isolado OU AAS 100mg 1xd isolado.
• Quem foi incluído no trabalho? Pacientes com coronariopatia E/OU doença arterial periférica.
• Foram randomizados 27.395 pacientes.
• O desfecho primário foi um composto de morte cardiovascular, AVC ou IAM (conhecido como MACCE).

Resultados:

• Resposta à pergunta principal do trabalho - houve redução de desfecho composto com o uso combinado de rivaroxabana e aas de 5,4% para 4,1%. Não houve diferença em relação a aas isolado x rivaroxabana isolada.
• Houve tendência a redução de mortalidade geral com a terapia combinada em relação ao aas isolado (de 4,1% para 3,4% com p = 0,01). Como assim tendência se o p é menor que 0,05? Explicaremos melhor nos comentários.
• Em relação aos desfechos de segurança, observou-se aumento de sangramentos maiores com o uso de terapia combinada em relação ao aas isolado (de 1,9% subiu para 3,1%). O principal sítio de sangramento foi o TGI. Não houve aumento de AVCH ou de sangramento fatal.
• O trial foi interrompido precocemente após 23 meses de seguimento médio por superioridade do grupo Rivaroxabana + AAS.

Opiniões pessoais:

• E aí? Resumindo, o trial pode mudar a conduta na prática? Primeiro temos que avaliá-lo do ponto de vista metodológico. Certamente trata-se de trial grande, bem conduzido e que traz resultados confiáveis do ponto de vista metodológico.
• Segundo, temos que saber qual foi o tamanho do benefício e do malefício observados. Em relação ao benefício, tenho que tratar cerca de 77 pacientes por período próximo a 2 anos com aas e rivaroxabana para reduzir um evento combinado (morte cv + avc + iam). Por outro lado, a cada 83 pacientes tratados, tenho um sangramento a mais. Então uma coisa anula a outra e praticamente não tenho benefício, certo? Não exatamente. O que aconteceu é que na definição de sangramento usado no COMPASS se um paciente chegasse na emergência com uma epistaxe de fraca intensidade isso já pontuava como sangramento. Obviamente não tem como comparar a gravidade disto com a de um AVC isquêmico, por exemplo. O que os pesquisadores fizeram então foi avaliar o chamado benefício líquido em que eles incluíam apenas sangramentos realmente relevantes (fatal ou sangramento sintomático em órgão crítico). Nesse caso, somando tudo (benefício isquêmico x risco de sangramentos relevantes) chegou-se a um número de 84 pacientes tratados por pouco menos de 2 anos para se ter um evento isquêmico a menos, já descartando aí o aumento do sangramento.
• OK. Então existe benefício. Mas ele é clinicamente relevante? Para isso, podemos relembrar este texto. Ou seja, um NNT entre 50 a 100 é considerado de relevância clínica pequena/moderada.
• Ah, mas foi comentado que houve inclusive diminuição de mortalidade com a terapia combinada. Mas não chegou a ter significância estatística porque o p foi de 0,01 apenas. Apenas? Não tem aquela história de que sendo <0,05 já está ok? Na verdade, não. Como se trata de desfecho secundário, há a possibilidade do viés das múltiplas comparações. Por isso os próprios autores definiram como sendo relevante neste caso um p < 0,0025. Para entender melhor este assunto, veja este post.
• Ok. Mas ainda tem uma pegadinha. Lá em cima foi citado que o estudo foi truncado (interrompido precocemente). Isto não diminui a confiabilidade do trial? Neste caso não, uma vez que quando foi interrompido já havia bem mais de 500 desfechos no cômputo geral.
• Resumindo, os resultados do estudo são positivos, de pequena/moderada magnitude em termos de importância clínica. Vou sair usando para todo mundo? Não é bem assim. Primeiro, como já dito, o impacto da terapêutica no trial foi de pequena/moderada monta, como dito. Segundo, há os custos adicionais da terapia. No Brasil nem temos a apresentação de 2,5 mg aplicada no trial mas apenas a título de comparação o tratamento com a rivaroxabana para FA sai por no mínimo 150 reais por mês. Custo expressivo para boa parte dos pacientes. Por fim, houve o aumento do risco de sangramento com a terapia combinada mesmo o trial tendo excluído pctes com risco aumentado de sangramento (ex: AVCH prévio, AVCI recente, uso de dupla antiagregação plaquetária, etc) além de pctes com IC grave e ClCr < 15 mL/min. Então é importante avaliarmos bem o risco de sangramento do paciente antes de instituir a terapia sugerida.
• Mas será que a questão está encerrada? Como menciona o Dr Braunwald no editorial do artigo, não está. Há várias outras questões a serem respondidas sobre o assunto. Exemplo: será melhor usar dupla antiagregação plaquetária ou aas + rivaroxabana nesta população? Será que combinar um inibidor P2Y12 (ex: clopidogrel, ticagrelor) com rivaroxabana em dose baixa não seria melhor?
• Mais algum dado interessante sobre o estudo? Sim! Observem que o grupo rivaroxabana isolada gerou a mesma redução de risco isquêmico que o grupo aas isolado, apesar de ter aumentado discretamente sangramento. Ou seja, isto corrobora o fato de que pctes com DAC crônica que estão usando rivaroxabana por outro motivo (ex: FA), podem ficar em uso apenas do anticoagulante, sem necessidade do aas. Considera-se como crônico o paciente que não teve síndrome coronariana aguda ou angioplastia nos últimos 12 meses.

Referência: Eikelboom JW et al. COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Eng J Med 2017, August 27.