Nova droga para o tratamento dos sintomas vasomotores da menopausa

A menopausa pode estar associada a alguns sintomas que impactam negativamente na qualidade de vida da mulher. Entre estes, os fogachos são os mais proeminentes, constituindo indicação para início da terapia hormonal naquelas mulheres com menos de 60 anos de idade e menos de 10 anos de menopausa. No entanto, quando há presença de contra-indicações para a terapia estrogênica, as opções disponíveis até o momento têm algumas limitações. Recente estudo lança esperança sobre uma nova droga para o tratamento dos sintomas vasomotores da menopausa: o fezolinetant.

Este medicamento é um antagonista da neurocinina-3 (NK-3). Esta substância é um neuropeptídeo hipotalâmico produzido pelos neurônios que expressam a kisspeptina, importante regulador do eixo reprodutivo. Estudos experimentais têm evidenciado que este grupo neuronal possui ramificações sobre o centro termorregulador do hipotálamo, cujos neurônios possuem receptor para a NK-3 (NK-3R). A NK-3 funcionaria como estimuladora da termorregulação, levando, entre outros efeitos, à vasodilatação periférica.

O estradiol produzido pelos ovários inibe estes neurônios e, consequentemente, a expressão de kisspeptina e de neurocinina-3. Após a menopausa, o hipoestrogenismo levaria à perda deste feedback negativo, com hipertrofia deste grupo neuronal e aumento da expressão de NK-3 sobre o centro termorregulador, o que poderia ser um dos mecanismos implicados no desenvolvimento dos sintomas vasomotores da menopausa.

Seguindo este raciocínio, alguns antagonistas do NK-3R têm sido desenvolvidos e estudos de fase 2 têm demonstrado eficácia em relação à melhora dos fogachos. Uma das drogas, no entanto, foi descontinuada por aumentar transaminases, embora de forma assintomática. Por outro lado, o fezolinetant tem despontado como um agente promissor, segundo estudo de fase 3 (o SKYLIGHT 2) apresentado este mês no ENDO 2022, congresso da Endocrine Society.

SKYLIGHT 2 trial é um estudo multicêntrico e duplo-cego que incluiu 484 mulheres com sintomas menopausais randomizadas para fazer uso de 30 mg ou 45mg de fezolinetant ou placebo. O seguimento foi de 52 semanas. Embora o grupo placebo tenha alcançado uma redução de 40% na frequência dos sintomas vasomotores nas primeiras 12 semanas (algo comum em ensaios clínicos que avaliam este desfecho), a redução no grupo de intervenção foi mais rápida e acentuada, segundo a apresentação dos autores. A vantagem do fezolinetant se manteve nas semanas seguintes.

O efeito da droga sobre distúrbios do sono também foi estudado e parece ter sido positivo. A diferença entre as duas doses analisadas foi discreta. Cefaleia foi o efeito adverso mais observado e nenhum evento adverso sério foi identificado.

Caso a droga seja aprovada para uso clínico, será mais uma opção para o tratamento dos sintomas vasomotores da menopausa naquelas mulheres que não podem ou não querem iniciar terapia hormonal. Embora tenhamos outras alternativas terapêuticas para estes casos, como inibidores da recaptação de serotonina e gabapentina, nem sempre a resposta é atingida e, em alguns casos, as drogas são descontinuadas por efeitos colaterais. Resta saber também se o fezolinetant será mais efetivo que estas outras opções medicamentosas disponíveis atualmente.