Teplizumabe: é possivel retardar o início do Diabetes tipo 1

Nesta última semana, o FDA americano aprovou o uso de teplizumab, um anticorpo monoclonal anti-CD3, para retardar o início do diabetes tipo 1 em adultos e pacientes pediátricos a partir de 8 anos. Ainda não encontramos uma cura, mas o achado de uma intervenção capaz de atrasar o início da doença abre perspectivas de um enorme campo de pesquisa e desenvolvimento.

O diabetes tipo 1 é causado pela destruição autoimune das células beta pancreáticas, o que leva à dependência de insulina exógena para sobrevivência. Apesar dos avanços no desenvolvimento de novas insulinas e tecnologias de monitoramento, as metas glicêmicas não são alcançadas na maioria dos pacientes com diabetes tipo 1, mantendo um risco aumentado de complicações e morte.

Atualmente, acredita-se que a patogênese da doença se deva a gatilhos ambientais que iniciam a destruição autoimune das células beta em pessoas com risco genético, determinado principalmente pelo complexo HLA de classe I. Os genótipos HLA de maior risco são o DR3-DQ2 e DR4-DQ8; aos 12 anos de idade, uma criança que herda o mesmo genótipo DR3-DQ2, DR4-DQ8 de um irmão com diabetes tipo 1 tem um risco superior a 75% de desenvolver autoanticorpos e um risco superior a 50% de desenvolvimento de diabetes.

O início da doença é gradual, podendo ser definidas três fases clínicas. Essas fases são caracterizadas pelo aparecimento de autoanticorpos (estágio 1) e, posteriormente, disglicemia (estágio 2). No estágio 2, as respostas metabólicas a uma carga de glicose são prejudicadas, mas outros índices metabólicos – por exemplo, o nível de hemoglobina glicosilada – permanecem normais e o tratamento com insulina não é necessário. Essas características imunológicas e metabólicas podem identificar pessoas com alto risco de desenvolvimento de doença clínica. Quando observada hiperglicemia evidente, o tratamento com insulina é indispensável.

A segurança e a eficácia do teplizumabe foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com 76 pacientes com diabetes tipo 1 em estágio 2, publicado em 2019 no NEJM. Os participantes elegíveis eram parentes de indivíduos com DM1, tinham dois ou mais autoanticorpos relacionados ao diabetes e evidência de disglicemia no teste oral de tolerância à glicose. Os participantes foram designados em uma proporção de 1:1 para receber um curso ambulatorial de 14 dias de teplizumabe intravenoso ou placebo; a maioria eram crianças (<18 anos de idade) e foram acompanhadas por mais de 3 anos. O desfecho primário foi o tempo até o desenvolvimento do diagnóstico de diabetes tipo 1 em estágio 3.

Os resultados foram animadores. A incidência anual de diabetes tipo 1 foi de 14,9% no grupo teplizumabe e 35,9% no grupo placebo. Ao final de um acompanhamento médio de 51 meses, 45% dos pacientes que receberam a medicação foram diagnosticados com diabetes tipo 1, em comparação com 72% dos que receberam placebo. O tempo médio para o diagnóstico de diabetes tipo 1 foi de 48,4 meses no grupo teplizumabe e 24,4 meses no grupo placebo, após ajuste para idade e status de anticorpos. As maiores taxas de resposta foram observadas no primeiro ano. Em análises de subgrupos, a presença de HLA-DR4 e a ausência de HLA-DR3 foram associadas a respostas mais robustas ao teplizumabe.

Os efeitos colaterais mais comuns do teplizumabe incluem leucopenia (por linfocitopenia), erupção cutânea e dor de cabeça. A liberação do FDA vem com advertências e precauções, incluindo pré-medicação e monitoramento dos sintomas da Síndrome de Liberação de Citocina; risco de infecções graves; monitorização da contagem de linfócitos; risco de reações de hipersensibilidade; a necessidade de administrar todas as vacinas adequadas à idade antes de iniciar o tratamento; assim como evitar o uso concomitante de vacinas vivas, inativadas e de mRNA.