Como se dá a redução de mortalidade com os inibidores de SGLT2?

A pergunta acima ainda intriga bastante o mundo da Cardiologia desde que os inibidores de SGLT2 (sodium glucose co-transporter 2) apareceram. Estudos randomizados pivotais e meta-análises já mostraram a redução de mortalidade com os inibidores de SGLT2 em diversos cenários, como diabetes e insuficiência cardíaca com FE reduzida. A grande pergunta ainda sem resposta é: como os inibidores de SGLT2 podem reduzir a mortalidade? Um interessante estudo publicado no periódico JAMA Cardiology por Desai e cols. procurou dar esta resposta.

Em uma análise combinada dos estudos DAPA-HF e DELIVER, (ambos já cobertos aqui na nossa página: https://d3gjbiomfzjjxw.cloudfront.net/trial-dapa-hf-finalmente-publicado-no-new-england-journal-of-medicine/ ; e https://d3gjbiomfzjjxw.cloudfront.net/dapagliflozina-na-ic-com-fracao-de-ejecao-preservada/) os autores analisaram a ocorrência de causas de morte de acordo com o espectro da FEVE assim como o efeito da dapagliflozina versus placebo nas causas específicas de morte. Ao todo, 11007 pacientes foram incluídos nesta análise (sendo 4744 do DAPA-HF, que incluiu pacientes com IC e FEVE ≤ 40%, e 6263 do DELIVER, que incluiu pacientes com IC e FEVE > 40%), sendo observadas 1628 mortes. A morte de causa cardiovascular ocorreu em cerca de metade dos casos (53,6%; 872 mortes). Os pacientes que morreram de causa cardiovascular (CV) tinha menor FEVE e tendiam a ser mais jovens em relação àqueles que morreram de causa não-cardiovascular. Os pacientes com FEVE reduzida tiveram maior mortalidade CV em relação àqueles com FEVE preservada (8,8 versus 6,7 mortes por 100 pacientes-ano; P <0,001), enquanto o contrário ocorreu na morte não cardiovascular (1,5 verus 3,0 mortes por 100 pacientes-ano; P < 0,001). O uso de dapagliflozina se associou a redução de mortalidade no conjunto da população em relação ao placebo (hazard ratio [HR] 0,90; IC 95% 0,82-0,99). Este benefício ocorreu principalmente às custas de redução na mortalidade de causa CV (HR 0,86; IC 95% 0,75-0,98), enquanto aparentemente a dapagliflozina não teve impacto algum na morte de causa não cardiovascular (HR 1,01; IC 95% 0,84-1,20). O benefício foi consistente tanto na redução de morte súbita como na morte por IC progressiva, assim como também foi consistente independente da FEVE.

E então, como interpretar estes resultados e como será que ocorre a redução de mortalidade com os inibidores de SGLT2? O estudo tem diversas limitações importantes, sendo a principal delas o fato de mortalidade não ser o desfecho primário em nenhum dos dois estudos. Qualquer conclusão a respeito de algo que não seja o desfecho primário em um estudo deve ser vista com bastante cautela. Em segundo lugar, a classificação das causas de morte não é tão simples quanto parece (um paciente que é internado por IC descompensada, adquire uma pneumonia nosocomial e morre, teve uma morte CVou não CV?). Apesar disso, o estudo tem alguns recados importantes. O primeiro, foi de mostrar a mudança no perfil de mortes na IC de acordo com a FEVE (predomínio de mortalidade por IC ou morte súbita na FEVE reduzida versus predomínio de mortes não CV na IC com FEVE preservada). O segundo foi mostrar o importante efeito dos inibidores de SGLT2 na morte de causa CV, ajudando a consagrar este tratamento como um dos pilares na IC. Terceiro, um possível sinal de redução de morte súbita pelos inibidores de SGLT2 acende uma hipótese bem interessante de que estes medicamentos sejam muito mais do que simples “diuréticos de luxo”.

REFERÊNCIAS

Desai AS, Jhund PS, Claggett BL, Vaduganathan M, Miao ZM, Kondo T, Barkoudah E, Brahimi A, Connolly E, Finn P, Lang NN, Mc Causland FR, McGrath M, Petrie MC, McMurray JJV, Solomon SD. Effect of Dapagliflozin on Cause-Specific Mortality in Patients With Heart Failure Across the Spectrum of Ejection Fraction: A Participant-Level Pooled Analysis of DAPA-HF and DELIVER. JAMA Cardiol. 2022 Dec 1;7(12):1227-1234. https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2796866