Qual o melhor parceiro da Metformina?

O tratamento do diabetes tipo 2 vêm sendo modificado ao longo dos últimos anos. Antes intocada como droga de primeira escolha, a Metformina vê seu posto ameaçado pelos novos parceiros. Os resultados de grandes estudos cardiovasculares, demonstrando redução significativa de desfechos, independente do controle glicêmico, vêm desempenhando destacado papel nessas mudanças. Com base nesses estudos, duas classes de medicamentos – os inibidores do cotransportador de sódio-glicose (iSGLT2) e os agonistas do peptídeo semelhante ao Glucagon (aGLP1) – reescreveram os guidelines das grandes sociedades médicas, abrindo caminho para estratégias que desviam da visão glucocêntrica, apontando para abordagens mais amplas, buscando controle de fatores como hipertensão, dislipidemia e hipercoagulabilidade, além de priorizar a indicação de agentes com benefícios além do controle glicêmico.

Tais resultados, entretanto, têm maior nível de evidência no contexto da prevenção secundária. Em pacientes com menor tempo de diagnóstico e menor risco cardiovascular, os dados de cardioproteção se limitam a estudos populacionais, com nível de evidência bem menor. Nesse contexto foram publicados em dois artigos do NEJM os resultados do estudo GRADE, apresentados no “longínquo” ADA 2021 e ansiosamente aguardados.

O estudo GRADE comparou quatro agentes - insulina glargina, glimepirida, liraglutida e sitagliptina - em adição à metformina quanto a capacidade de controle glicêmico e redução de complicações micro e macrovasculares. No estudo, 5.047 participantes com diabetes tipo 2 com menos de 10 anos de duração e hemoglobina glicada de 6,8 a 8,5% foram randomizados para um dos fármacos e acompanhados por uma média de 5 anos. Em resumo, todos os grupos foram efetivos no controle glicêmico, com liraglutida e insulina glargina mais bem sucedidos na manutenção de uma meta de HbA1c < 7,0%. Hipoglicemia grave foi incomum, embora mais frequente no grupo insulina (1,3%) e no grupo glimepirida(2,2%) do que no grupo liraglutida (1,0%) ou sitagliptina (em 0,7%). Os grupos não diferiram quanto a incidência de MACE, hospitalização por insuficiência cardíaca, morte cardiovascular e por todas as causas. Análises secundárias dos efeitos de cada tratamento em comparação com os outros três no risco de qualquer doença cardiovascular mostrou uma relativa redução de risco de 29% com liraglutida. A incidência de lesões microvasculares também não diferiu entre os grupos. Participantes que receberam liraglutida e sitagliptina tiveram uma perda de peso média de 3,5 e 2,0 kg, respectivamente, enquanto os grupos de insulina e glimepirida mantiveram o peso estável.

Os autores tentaram trazer informações sobre um tema pouco explorado – qual a melhor estratégia de tratamento em pacientes de diagnóstico recente, sem doença cardiovascular ou renal? No clássico estudo UKPDS, o controle glicêmico precoce reduziu a incidência de desfechos microvasculares e acabou apresentando benefícios cardiovasculares no seguimento de 10 anos, fundando o conceito de “legado metabólico”. À época, o grupo em uso de Metformina apresentou maior benefício. No estudo VERIFY, a terapia combinada precoce trouxe melhor controle glicêmico. O estudo GRADE tentou decifrar qual o melhor parceiro da Metformina, porém seus resultados não evidenciaram uma superioridade notória de um dos agentes. O seguimento de 5 anos e a ausência de um braço em uso de iSGLT2 são reconhecidos limitantes.

Concluindo, podemos afirmar os claros benefícios dos aGLP1 e iSGLT2 em pacientes com doença cardiovascular estabelecida (sendo que esses últimos ainda têm indicação extendida aos portadores de IC e DRC), porém sem uma clara vantagem nos estágios mais precoces de prevenção primária. Cabe ressaltar que outros fatores precisam ser considerados na escolha, como o excesso de peso e o perfil de resistência insulínica, situações nas quais os agentes mais modernos também estão atrelados a maior benefício. Diante dos dados disponíveis, fica assegurada a máxima de se buscar o melhor controle glicêmico possível, sem aumentar o risco de hipoglicemia e com perda de peso.