Qual nitrato usar na insuficiência cardíaca: mononitrato ou dinitrato de isossorbida?

Os benefícios da terapia com nitratos na IC estão relacionados à vasodilatação, melhora da função sistólica, retardo do remodelamento patológico e aumento da capacidade física. O racional para a combinação com a hidralazina inclui a vasodilatação balanceada, com nitratos reduzindo a pré-carga (mais vasodilatação venosa) e hidralazina a pós-carga (mais vasodilatação arterial). Adicionalmente, a hidralazina possui propriedades antioxidantes que podem atenuar a tolerância aos nitratos.

Os estudos que comprovaram os benefícios da associação de hidralazina e nitrato na IC foram conduzidos predominantemente com o dinitrato de isossorbida (ISDN). O estudo A-Heft mostrou que a associação ISDN/hidralazina reduz mortalidade e risco de hospitalização em pacientes que se identificaram como afrodescendentes. Embora o papel da associação seja menos evidente em indivíduos não-afrodescendentes, ambos os estudos V-Heft I e II demonstraram melhora na fração de ejeção e na tolerância ao exercício físico também em brancos. Esses estudos não avaliaram os efeitos do mononitrato de isossorbida (ISMN), e foram conduzidos numa época em que o tratamento padrão da IC era muito diferente, sem betabloqueador nem iECA.

ISDN e ISMN possuem propriedades semelhantes, entretanto a formulação de ISMN é o metabólito ativo do ISDN e existem diferenças relevantes de farmacocinética entre os dois. A absorção gastrointestinal de ambos é rápida e completa, no entanto, o ISDN sofre efeito de primeira passagem no fígado e com a administração crônica ocorre acúmulo plasmático significante. O ISMN, por outro lado, apresenta biodisponibilidade de praticamente 100% o que permite prever com maior segurança seus efeitos. A meia vida do ISDN oral é de 30 minutos enquanto a do ISMN é de 4 horas. Dois medicamentos só podem ser intercambiáveis se forem bioequivalentes e como ISDN e ISMN não são considerados bioequivalentes, não podemos considerá-los iguais no tratamento da IC. Pelo menos não baseado na evidência clínica disponível. O ISMN é indicado prioritariamente para o manejo da angina crônica estável, mas não está aprovado pelo FDA para o tratamento de IC.

O maior problema da associação ISDN/hidralazina é a polifarmácia e a dificuldade em atingir doses que provaram ser eficazes nos estudos randomizados, respectivamente superiores a 40/150mg.

Resumindo:

• Quando for usar nitrato associado à hidralazina em seus pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, sugerimos priorizar o DInitrato de isossorbida no lugar do MONOnitrato de isossorbida. Motivo: a primeira droga possui mais evidência de trabalhos científicos neste cenário do que a segunda.
• Na prática, iECA sempre deve ser a primeira opção de vasodilatador (independente da etnia).
• A associação ISDN/hidralazina deve ser considerada em afrodescendentes que persistem sintomáticos apesar de terapia otimizada para IC (betabloqueador, iECA e espironolactona).
• A associação ISDN/hidralazina pode ser considerada se houver intolerância ou contraindicação aos iECAs (ou BRAs).
• Finalmente, se adesão for um problema, o uso off-label de ISMN de liberação sustentada pode ser considerado mas sem apoio das atuais diretrizes disponíveis.

Gupta D, Georgiopoulou VV, Kalogeropoulos AP, Marti CN, Yancy CW, Gheorghiade M, Fonarow GC, Konstam MA, Butler J. Nitrate therapy for heart failure: benefits and strategies to overcome tolerance. JACC Heart Fail. 2013;1(3):183–191.