Prasugrel ou Ticagrelor nas síndromes coronarianas agudas: quem é o melhor?

O prasugrel e o ticagrelor são dois potentes antiplaquetários que demonstraram superioridade em relação ao clopidogrel nos estudos TRITON-TIMI 38 e PLATO em pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA). No entanto, devido a diferenças no desenho dos estudos e das populações estudas, as drogas não podiam ser comparadas entre si para saber qual delas era a melhor.

Para poder responder a essa pergunta, foi realizado o estudo ISAR-REACT 5, apresentado no Congresso Europeu de Cardiologia de 2019 e publicado simultaneamente no NEJM.

Trata-se de um estudo multicêntrico, randomizado, “open-label”, iniciado por investigadores (não patrocinado por indústria farmacêutica) que tinha como objetivo avaliar se o ticagrelor seria superior ao prasugrel em pacientes com SCA. O ticagrelor e o prasugrel eram comprados pelos pacientes (não eram fornecidos pelos investigadores).

Foram incluídos pacientes com SCA com ou sem supra de ST e que tinham intenção de realizar estratificação invasiva. Pacientes com AVC ou AIT prévio, sangramento ativo ou alto risco de sangramento, Hb < 10, plaquetas < 100mil, necessidade de anticoagulação oral e IRC dialítica foram excluídos do estudo.

O Ticagrelor era administrado na dose padrão de 180mg de ataque e 90mg 12/12h de manutenção o mais precoce possível após a randomização, independentemente se SCA com ou sem supra (upstream).

Já o Prasugrel era administrado na dose de ataque de 60mg e 10mg 1x/dia como dose de manutenção. Se paciente com > 75 anos ou < 60Kg, a dose de manutenção era reduzida para 5 mg 1x/dia (dose aprovada na Europa e não aprovada nos EUA). A dose de ataque era administrada o mais precocemente possível após a randomização nos pacientes com IAM com supra de ST e diferentemente do ticagrelor, nos pacientes com SCA sem supra de ST, o prasugrel era administrado após o resultado da cinecoronariografia e antes da angioplastia (downstream), baseado nos achados do estudo ACCOAST.

O desfecho primário do ISAR-REACT 5 era o composto por morte, infarto do miocárdio e AVC 1 ano após a randomização. Os desfechos secundários eram compostos por desfecho de segurança (sangramento maior ou BARC 3, 4 ou 5), componentes individuais do desfecho primário e trombose de stent ao final de 1 ano.

Os pesquisadores calcularam o tamanho da amostra estimando uma taxa de eventos de 10,0% no grupo ticagrelor e de 12,9% no grupo prasugrel. Com isso, seriam necessários 4 mil pacientes para o estudo ter um poder de 80% em detectar um risco relativo de 22,5% a menos no grupo ticagrelor.

Foram então randomizados 4018 pacientes de 21 centros na Alemanha e 2 centros na Itália, sendo aproximadamente 40% de pacientes com IAM com supra, 45% IAM sem supra e 15% de angina instável. Dos pacientes randomizados, 85% foram submetidos a angioplastia, 2% revascularização do miocárdio e o restante ficaram em tratamento clínico. No grupo ticagrelor, os pacientes receberam a droga em aproximadamente 5 min após a randomização. No grupo prasugrel esse tempo foi de 60 min.

Diferentemente do que era esperado pelos pesquisadores, o grupo prasugrel apresentou menos eventos cardiovasculares do que o grupo ticagrelor (6,9% x 9,3%; p=0,006; NNT=42). Essa diferença ocorreu principalmente as custas de menores taxas de IAM no grupo prasugrel (3,0% x 4,8%), especialmente infarto tipo 1, tipo 4a e 4b. Embora numericamente inferior no grupo prasugrel, não houve diferença estatisticamente significante em relação a mortalidade, AVC, trombose de stent e sangramento entre os grupos.

Interessante notar que a taxa de eventos do grupo ticagrelor foi bem próxima da estimada pelos pesquisadores (9,3% x 10,0%) ao passo que a taxa de eventos do prasugrel foi quase 50% a menos do que a estimada (6,9% x 12,9%).

Além disso, estudos comparando duas drogas potentes onde a diferença entre elas tende a ser pequena, o número de pacientes necessários pra mostrar essa diferença em estudos tende a ser muito alto. Nos estudos PLATO e TRITON-TIMI 38 foram randomizados aproximadamente 15mil pacientes. Já no ISAR-REACT 5, onde em teoria a diferença entre as drogas seria menor do que quando comparadas ao clopidogrel, o cálculo para mostrar a superioridade do ticagrelor em relação ao prasugrel foi de apenas 4000 pacientes.

Outro fato importante a ser destacado é que apenas 80% dos pacientes randomizados estavam recebendo ticagrelor ou prasugrel na ocasião da alta hospitalar. Ao final de 1 ano, 15% dos pacientes do grupo ticagrelor e 12,5% do grupo prasugrel tinham descontinuado a droga do estudo (p=0,03). Sendo assim, 67,5% do grupo ticagrelor e 69,5% do grupo prasugrel tomaram as medicações para os quais foram randomizados, sendo que a descontinuação da medicação após a alta ocorria mais precocemente no grupo ticagrelor (mediana de 84 x 109 dias).

Apesar destas considerações, o ISAR-REACT 5 é a melhor evidência científica até o momento comparando prasugrel com ticagrelor. Interessante notar também que o pré-tratamento com ticagrelor nos pacientes com SCA sem supra não impactou em redução de IAM ou trombose de stent, quando comparado ao prasugrel administrado imediatamente antes da angioplastia, após a realização da cineangiocoronariografia.

A conclusão do estudo é que em pacientes com SCA com ou sem supra de ST, sem antecedentes de AVC / AIT e que serão submetidos a estratificação invasiva, o prasugrel é superior ao ticagrelor na redução de eventos cardiovasculares, sem diferenças em relação a sangramento.