Por que o PARADIGM-HF não comparou Sacubitril/Valsartana contra Valsartana?

Uma dúvida comum sobre o desenho do PARADIGM-HF é de que os pacientes deveriam ter sido randomizados para Sacubitril/Valsartana versus Valsartana, e não Enalapril, de forma que a única diferença entre os grupos teria sido o Sacubitril. Se o desenho do estudo tivesse sido esse, a droga do estudo não estaria sendo comparada com a melhor evidência disponível de redução de morte cardiovascular na ICFER.

O impacto dos BRAs sobre mortalidade na ICFER parece ser menos evidente que dos iECAs. Em 2012, uma meta-análise com mais de 17 mil pacientes com ICFER não apontou diferença de mortalidade entre BRA e placebo. A expectativa de superioridade do Losartan, sugerida pelo ELITE, não se confirmou na conclusão do estudo mais adequado que foi o ELITE II. Neste último, os resultados comparativos do Losartan contra o Captopril foram semelhantes, apesar de o Losartan ter sido melhor tolerado. Os estudos Val-HeFT e CHARM-alternative demonstraram benefício de Valsartan e Candesartan, respectivamente, sobre os desfechos compostos por morte cardiovascular e hospitalização. Contudo, no Val-HeFT esse benefício ocorreu principalmente por causa da redução no número de hospitalizações já que o desfecho de mortalidade por todas as causas foi semelhante ao grupo placebo. A diretriz Européia de 2016 recomenda iECA para todos os pacientes com ICFER, deixando BRA como segunda opção para os intolerantes a iECA. Assim, os autores do PARADIGM-HF afirmaram ter escolhido o Enalapril por ser o iECA mais estudado e referenciado nas diretrizes.

Ah, mas se o enalapril é melhor que BRA na IC, então por que não foi usada no estudo a combinação enalapril + sacubitril? Isso já havia sido testado em estudos de fase 2. O problema é que essac combinação aumentou muito o risco de angioedema grave devido à elevação excessiva de bradicinina. Resumindo, não tinha como usar ieca + sacubitril devido à problemas de tolerância/segurança dos pacientes.

Nota do editor: Sempre antes de criticar superficialmente determinados aspectos de algum estudo, é interessante irmos atrás das justificativas dos pesquisadores. Muitas vezes essas explicações são pouco convincentes. Já outras são bem embasadas em fatos. Cabe a você julgar qual cada caso e decidir se aquilo atrapalha os resultados de um estudo a ponto de o mesmo não ser útil à prática clínica. (Eduardo Lapa)

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADAHeran BS, Musini VM, Bassett K, et al. Angiotensin receptor blockers for heart failure. Cochrane Database Syst. Rev. 2012;4Dezsi CA. Differences in the clinical effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a critical review of the evidence. Am J Cardiovasc Drugs. 2014;14:167–173.