Pelacarsen: Un nuevo medicamento para tratar la lipoproteína A elevada?

¿Alguna vez has oído hablar de Pelacarsen? Este nuevo medicamento actúa sobre los niveles de lipoproteína a. La lipoproteína a [Lp(a)] es una partícula análoga al colesterol LDL (LDL-C), pero con una característica exclusiva: tiene la apolipoproteína a (apoa) unida a su apolipoproteína B (apoB). Apoa tiene una función análoga al plasminógeno in vitro y en modelos animales, siendo, por tanto, antifibrinolítica (1). Se especula que la Lipoproteína a es iniciadora y promotora de la aterosclerosis, al igual que el LDL-C, pero también podría aumentar el riesgo cardiovascular a través de un mecanismo protrombogénico. Los niveles elevados de Lp(a) también se asocian con el desarrollo de estenosis aórtica. Hasta la fecha, no se sabe si la reducción específica de Lp(a) previene los eventos ateroscleróticos.

La lipoproteína a no suele cuantificarse y en el método habitual de ultracentrifugación se calcula como LDL-C. Por lo tanto, el enfoque de laboratorio actual no solo ignora la Lp(a) en sí misma, sino que sobrestima la dosis de LDL-C. Esto implica imprecisión en la identificación de mecanismos mediadores en la prevención de eventos ateroscleróticos y estenosis aórtica. Una serie de estudios de población, metanálisis, aleatorización mendeliana y Genome Wide Association en los últimos años respaldan la elevación de Lp(a) como factor de riesgo de eventos ateroscleróticos coronarios y cerebrales y estenosis aórtica (2)(3)(4) . Además, se estima que el 20% de la población mundial tiene Lp(a) por encima de 50 mg/dL, asociado a un mayor riesgo de eventos ateroscleróticos (5). En otras palabras, el problema es común y merece evaluaciones más detalladas.

Yeang et al evaluaron los efectos de Pelacarsen sobre el perfil lipídico y la Lp(a) de forma discriminada(6). Este fármaco inhibe la transcripción del ARN mensajero de apoa a través de su estructura de oligonucleótido antisentido. En estudios anteriores, además de reducir la Lp(a), el pelacarsen redujo los fosfolípidos oxidados entre un 70 y un 88 %, pero también el LDL-C hasta un 26 % y la apoB hasta un 16 % (7)(8)(9) . Pero este efecto sobre LDL-C y apoB fue inesperado ya que pelacarsen solo bloqueó la transcripción de apoa. ¿Sería falsa la reducción de LDL en estos casos dado que la mayoría de los métodos “ven” Lp(a) como LDL?

Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego de 286 pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y Lp(a) ≥ 60 mg/dL (≥ 150 nmol/L). Los pacientes recibieron 20, 40 o 60 miligramos (mg) de pelacarsen cada 4 semanas; o 20 mg cada 2 semanas; o 20 mg semanales; o placebo durante 6 a 12 meses. El criterio principal de valoración fue el porcentaje de reducción en LP(a)-C entre el inicio y los 6 meses.

Hallazgos relevantes del estudio:

• Hubo una reducción dependiente de la dosis en Lp(a) con pelacarsen en comparación con placebo (2 % versus -29 % a -67 %; p = 0,001 a <0,0001)
• En pacientes con aumento de Lp(a), los niveles de LDL medidos en laboratorio fueron de 13 a 16 mg/dl más altos que los medidos directamente. En otras palabras, confirma el aspecto de que la Lp(a) elevada sobrestima los niveles medidos de LDL medidos por métodos tradicionales.

Una implicación importante de este estudio es la discriminación de los posibles mecanismos de mediación del pelacarsen en los eventos cardiovasculares. Con la medición precisa de LDL-C y Lp(a)-C, se puede considerar el papel específico de la reducción de Lp(a) a través del pelacarsen. El ensayo HORIZON en curso es un estudio de fase 3 que compara placebo versus pelacarsen en la prevención de eventos cardiovasculares relevantes. Con la medición precisa y la intervención específica de pelacarsen sobre la Lp(a) y su colesterol transportado, podemos abrir una frontera prometedora en la reducción del riesgo cardiovascular residual, especialmente en aquellos con Lp(a) elevada. Seguiremos con interés estos resultados.

Bibliografía:

1. Boffa MB, Koschinsky ML. Lipoprotein (a): truly a direct prothrombotic factor in cardiovascular disease? J Lipid Res [Internet]. 2016 May 1 [cited 2022 Mar 28];57(5):745–57. Available from: http://www.jlr.org/article/S0022227520309792/fulltext
2. Kamstrup PR, Benn M, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Extreme lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general population: The Copenhagen City Heart Study. Circulation [Internet]. 2008 Jan 15 [cited 2022 Mar 28];117(2):176–84. Available from: https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.715698
3. Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Elevated Lipoprotein(a) and Risk of Aortic Valve Stenosis in the General Population. J Am Coll Cardiol. 2014 Feb 11;63(5):470–7.
4. Nordestgaard BG, Langsted A. Lipoprotein (a) as a cause of cardiovascular disease: insights from epidemiology, genetics, and biology. J Lipid Res [Internet]. 2016 Nov 1 [cited 2022 Mar 28];57(11):1953–75. Available from: http://www.jlr.org/article/S0022227520345685/fulltext
5. Utermann G, Hoppichler F, Dieplinger H, Seed M, Thompson G, Boerwinkle E. Defects in the low density lipoprotein receptor gene affect lipoprotein (a) levels: multiplicative interaction of two gene loci associated with premature atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A [Internet]. 1989 [cited 2022 Mar 24];86(11):4171. Available from: /pmc/articles/PMC287411/?report=abstract
6. Yeang C, Karwatowska-Prokopczuk E, Su F, Dinh B, Xia S, Witztum JL, et al. Effect of Pelacarsen on Lipoprotein(a) Cholesterol and Corrected Low-Density Lipoprotein Cholesterol. J Am Coll Cardiol [Internet]. 2022 Mar [cited 2022 Mar 29];79(11):1035–46. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0735109722001644
7. Tsimikas S, Viney NJ, Hughes SG, Singleton W, Graham MJ, Baker BF, et al. Antisense therapy targeting apolipoprotein(a): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1 study. Lancet. 2015 Oct 10;386(10002):1472–83.
8. Viney NJ, van Capelleveen JC, Geary RS, Xia S, Tami JA, Yu RZ, et al. Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials. Lancet [Internet]. 2016 Nov 5 [cited 2022 Mar 29];388(10057):2239–53. Available from: http://www.thelancet.com/article/S0140673616310091/fulltext
9. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, Tardif J-C, Baum SJ, Steinhagen-Thiessen E, et al. Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease. N Engl J Med [Internet]. 2020 Jan 16 [cited 2022 Mar 29];382(3):244–55. Available from: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1905239
10. Yeang C, Witztum JL, Tsimikas S. Novel method for quantification of lipoprotein (a)-cholesterol: Implications for improving accuracy of LDL-C measurements. J Lipid Res [Internet]. 2021 Jan 1 [cited 2022 Mar 31];62. Available from: http://www.jlr.org/article/S0022227521000341/fulltext