Pegozafermin: uma nova droga para o tratamento da NASH?

A esteatohepatite não-alcoólica (NASH) vem se consolidando como um dos maiores problemas de saúde pública da atualidade não apenas pelo risco de fibrose e cirrose hepática como também por estar associado à síndrome metabólica e ao aumento do risco cardiovascular. No entanto, o tratamento da NASH ainda é bastante limitado, não havendo ainda uma droga específica aprovada.

Felizmente, isto pode estar prestes a mudar: um estudo de fase 2b com um análogo de FGF21, o pegozafermin, publicado agora em setembro de 2023 no New England Journal of Medicine, mostrou benefícios no tratamento da NASH e abriu espaço para a realização de um estudo de fase 3.

O FGF21 tem sua expressão regulada pelo fator de transcrição PPAR-alfa nas células hepáticas e, em condições fisiológicas, é secretado pelo fígado e age em receptores específicos presentes no pâncreas e no tecido adiposo, entre outros tecidos. Modelos animais têm demonstrado um efeito metabólico positivo, com aumento da sensibilidade à insulina, redução da glicemia e dos lípides e, até mesmo, perda de peso. E um efeito cardioprotetor tem sido atribuído ao hormônio.

Não à toa, o FGF21 tem despontado como um potencial alvo terapêutico para doenças como síndrome metabólica e diabetes. E um efeito protetor do hormônio sobre a esteatohepatite não-alcoólica tem sido proposto.

O ENLIVEN foi um estudo randomizado, duplo-cego, que incluiu 219 indivíduos, com média de idade de 55,6 anos, e com NASH confirmada por biópsia e fibrose moderada ou grave.

Os participantes do grupo de intervenção receberam uma de 3 doses do pegozafermin: 15mg uma vez por semana; 30mg uma vez por semana; ou 44mg a cada 2 semanas. Os desfechos primários foram: melhora da fibrose sem piora da NASH; e resolução da NASH sem piora da fibrose; após um período de 24 semanas.

A melhora da fibrose ocorreu em 22% dos participantes em uso de 15mg do pegozafermin, em 26% naqueles em uso de 30mg, em 27% com a dose de 44mg e em apenas 7% do grupo placebo.

A resolução da NASH ocorreu em 37% no grupo em uso de 15mg da medicação, em 23% entre os que usaram 30mg, em 26% na dose de 44mg e apenas em 2% do grupo placebo.

Como efeitos secundários, o pegozafermin também se mostrou superior ao placebo na normalização da alanina aminotransferase (ALT), na redução dos triglicérides e no aumento do HDL-colesterol. Nenhum efeito positivo sobre o peso foi observado.

Em relação aos efeitos colaterais, os mais comuns foram náusea, diarreia e eritema no local da aplicação. Mas a segurança da droga foi demonstrada ao final do ensaio clínico.

Embora esta não tenha sido a única droga com potencial benefício no tratamento da NASH estudada recentemente (os resultados de um estudo de fase 2b com o lanifibranor foram publicados em 2021), o análogo de FGF21 foi superior ao placebo na melhora da fibrose e na resolução da NASH, acendendo a esperança de que, finalmente, possamos ter, no futuro, uma ou mais medicações específicas para o tratamento da esteatohepatite não-alcoólica.