Metotrexato para tratamento da doença de Graves: novo estudo

A doença de Graves é uma afecção autoimune caracterizada pela produção de anticorpos estimulantes do receptor de TSH (TRAb), que promovem a hiperfunção tireoidiana. O tratamento de primeira linha geralmente envolve drogas antitireoidianas (DATs), como o metimazol (MMI), que controlam o hipertireoidismo sem agir diretamente sobre os mecanismos imunológicos da doença. Entretanto, até 80–100% dos pacientes com TRAb persistentemente elevados ao final do tratamento medicamentoso recaem, o que ressalta a necessidade de estratégias terapêuticas adjuvantes que visem a modulação imunológica. Nesse contexto, o metotrexato (MTX), imunomodulador oral amplamente utilizado em doenças autoimunes, foi investigado como potencial adjuvante às DATs em estudo recentemente publicado no JCEM.

Trata-se de um ensaio clínico prospectivo, aberto e randomizado, que avaliou a eficácia da adição de MTX em baixa dose (10 mg/semana) ao metimazol em pacientes com doença de Graves recentemente diagnosticada. O objetivo primário foi determinar a taxa de descontinuação medicamentosa após 18 meses de tratamento. Os desfechos secundários incluíram variação dos níveis de TRAb, função tireoidiana, dose mediana de MMI e eventos adversos. Os pacientes foram acompanhados de forma sistemática com avaliações laboratoriais periódicas e ajuste terapêutico conforme os níveis de TSH e hormônios tireoidianos.

Foram incluídos 144 pacientes com doença de Graves TRAb-positiva, alocados de forma igualitária nos grupos MTX+MMI e MMI isolado. As características basais foram semelhantes entre os grupos. A dose inicial de MMI foi ajustada de acordo com os níveis de T4 livre e modificada a cada 4 a 6 semanas. O MTX foi introduzido com dose inicial de 7,5 mg/semana, progredindo para 10 mg/semana, acompanhado de ácido fólico, conforme protocolos reumatológicos. A interrupção do tratamento foi considerada entre 12 e 18 meses, desde que os critérios laboratoriais fossem atendidos.

Ao final dos 18 meses, o grupo MTX+MMI apresentou maior taxa de descontinuação terapêutica (56% vs. 39%, p = 0,045) e negativação de TRAb (88% vs. 33%, p < 0,01). A partir do sexto mês, observou-se maior redução dos níveis de TRAb no grupo com MTX. Não houve diferenças significativas entre os grupos quanto aos níveis de T3 livre, T4 livre ou TSH, nem quanto ao tempo mediano para alcançar e manter o eutireoidismo. Os eventos adversos foram leves e semelhantes entre os grupos, com destaque para discreta linfopenia no grupo MTX+MMI, sem impacto clínico relevante.

Conclui-se que a adição de MTX em baixa dose ao tratamento com MMI pode aumentar significativamente a taxa de remissão da doença de Graves, promovendo maior negativação de TRAb sem aumento de toxicidade. A segurança, custo-efetividade e o potencial de evitar terapias definitivas como iodo radioativo e tireoidectomia tornam o MTX uma estratégia promissora para pacientes com alto risco de falha terapêutica. Estudos adicionais são necessários para validar sua aplicação rotineira e definir os perfis de pacientes mais beneficiados por essa abordagem.

‍

‍