Tratamento agnóstico: medicina de precisão nas neoplasias de tireoide.

O tratamento agnóstico é uma abordagem baseada na presença de uma determinada alteração molecular, independente do tecido de origem da neoplasia. Disponível desde 2017, quando o pembrolizumabe (anti-PD1) foi aprovado para pacientes cujo tumor apresentasse deficiência das proteínas do reparo do DNA Mismatch (dMMR) ou alta instabilidade microssatélites, independente da histologia ou sítio primário tumoral, o conceito atrelado a medicina de precisão vem chegando para as neoplasias de tireoide.O câncer de tireoide geralmente tem um bom prognóstico após o tratamento padrão, que inclui cirurgia, iodo radioativo (RAI) e levotiroxina com adequações de acordo com o risco de doença residual. Pacientes com metástase a distância são classificados como tendo alto risco de recidiva e potencial risco de mortalidade. Dessa forma, merecem maior atenção no seguimento e um atendimento mais especializado.Lesões metastáticas menores, mais frequentes nos pacientes mais jovens, tem melhor prognóstico, com boa resposta a RAI. Alguns tumores tornam-se refratários por não apresentarem ou perderem a sua capacidade de captar o 131I. O prognóstico desses casos é mais reservado, com sobrevida significativamente menor (sobrevida em 5 anos < 50%, sobrevida em 10 anos de ± 10%). Entretanto, uma grande parte permanece com doença estrutural metastática estável por muitos anos ou com lenta progressão. Nos pacientes com lesões em progressão, estaria indicada a terapia sistêmica.Há uma série de alterações genéticas que podem contribuir para a oncogênese nas neoplasias de tireoide. As mais frequentes em carcinomas papilíferos incluem mutações BRAF e RAS, bem como rearranjos no RET. Embora raro, outro evento oncogênico importante é o rearranjo do NTRK. A frequência em pacientes adultos com câncer de tireoide é de aproximadamente 2%, enquanto os pacientes pediátricos demonstram uma frequência de aproximadamente 18% a 26%.As diretrizes atuais recomendam testes genômicos para todos os pacientes com carcinoma papilífero de tireoide metastático e iodo refratário. Como a recidiva pode ocorrer muitos anos ou mesmo décadas após a cirurgia, frequentemente o tecido tumoral original não esteja disponível para testes. Nesse caso, é necessária uma biópsia da lesão metastática. O sequenciamento de próxima geração (NGS) é ideal, pois permite a avaliação de múltiplas alterações genômicas simultaneamente, incluindo mutações BRAF e RAS; fusões ALK, RET e NTRK; além das já citadas dMMR, instabilidade microssatélites e carga mutacional tumoral (TMB).Existem várias opções de terapia sistêmica para pacientes com neoplasia de tireoide avançada, incluindo os Inibidores de Tirosina Quinase (ITQs) lenvatinibe, sorafenibe e cabozantinibe, bem como agentes direcionados, como inibidores do NTRK (larotrectinibe e entrectinibe), agentes direcionados a RET (selpercatinibe) ou terapias com inibidores de checkpoint imune (pembrolizumabe). As terapias alvo parecem ter maior eficiência e com menor intensidade de eventos adversos. Dessa forma, casos antes sem nenhuma perspectiva de proposta terapêutica podem ser beneficiados.