¿La observación clínica y el sentido común reemplazan la buena evidencia médica?

En la actual pandemia de Covid-19 se ha discutido mucho sobre la adopción de conductas supuestamente efectivas basadas solo en la experiencia personal, el conocimiento fisiopatológico o series de casos. En este escenario, ante la desesperación del creciente número de muertes, mucho se ha cuestionado si los estudios randomizados tendrían valor para orientar la práctica médica, ya que las respuestas dadas por estos suelen ser más demoradas de que las obtenidas por la experiencia clínica. Sin embargo, la pandemia en sí nos ha enseñado que quizás este enfoque no sea el más correcto. Se había sugerido la hidroxicloroquina como posible tratamiento para Covid-19 debido a sus efectos in vitro, de series de casos con diseño limitado que sugería una mayor cura virológica y basadas en la experiencia personal de algunos. Sin embargo, cuando se probó en estudios randomizados, su efectividad se ha cuestionado cada vez más, como en el estudio Coalition I, (Cavalcanti et al, N Eng J Med 2020). Peor que eso, además de ser ineficaz, la medicación, en el mismo estudio, condujo a una mayor incidencia de alteraciones hepáticas y cardíacas (prolongación del intervalo QT), mientras que condujo a una mayor tasa de muerte o necesidad de intubación en otro estudio randomizado, RECOVERY (datos aún no sometidos a peer review ).

En una publicación reciente en el Journal of the American College of Cardiology, Fanaroff e cols. hacen una revisión minuciosa sobre este tema. Varios ejemplos históricos en Cardiología nos han enseñado cómo las hipótesis razonables (¡y muchas de ellas extremadamente plausibles!), basadas en la observación clínica, no han sido confirmadas en estudios randomizados bien diseñados. Un ejemplo didáctico fue el caso de la terapia de reposición hormonal (TRH) posmenopáusica. En la década de 1990, los estudios observacionales mostraron que el uso de TRH se asoció con tasas más bajas de eventos cardiovasculares(CV). Esta observación, además, tenía una excelente base farmacológica, ya que se sabe desde hace mucho tiempo que el riesgo cardiovascular en las mujeres aumenta considerablemente en el período posmenopáusico, y reponer la hormona deficiente sería una forma muy intuitiva de mitigar este riesgo. Sin embargo, estudios aleatorizados, además de no confirmar esta protección, mostraron que la TRH, sobre todo en algunos grupos de mayor riesgo, aumento el riesgo de eventos CV, además de tromboembolismo venoso.

¿Qué nos enseña todo esto? En primer lugar, sabemos que la biología del ser humano es un sistema de la más alta complejidad, con una miríada de factores que actúan al mismo tiempo en los desenlaces de las enfermedades. Además, la observación clínica está sujeta a varios sesgos, que son parcialmente eludidos por los ajustes estadísticos realizados en estudios no randomizados (observacionales). Entre estos se encuentran el sesgo del usuario saludable, en el que es más probable que se prescriba o utilice una terapia en personas más sanas. Es decir, es el hecho de que la persona ya está más sana, y no el medicamento en sí, lo que explica la asociación con tasas más bajas de la enfermedad. Este fue el caso de la TRH y también de varios tratamientos con suplementos dietéticos y vitaminas. Desafortunadamente, ningún método estadístico, por bueno que sea, puede imitar la aleatorización. En el estudio randomizado, los individuos no se eligen para ninguno de los tratamientos, sino que se asignan aleatoriamente (es decir, sorteados), de tal manera que los dos grupos (el que toma y el que no toma el medicamento) tienden a ser similares en todas sus características (¡inclusive las que no son mensuradas!), excepto el tratamiento al que se asignó cada uno.

Así, el resultado del estudio (desenlace) está directamente relacionado con los diferentes tratamientos, por lo que se puede inferir una causalidad y no una mera asociación. Por tanto, en medicina, la mejor evidencia sigue siendo la generada por los ensayos clínicos randomizados, que siguen siendo indispensables, incluso en tiempos de pandemia. Parafraseando a los autores del artículo en sí: "Como lo demuestra la experiencia de los últimos 40 años, no hay sustituto para la randomización.