iSGLT2 reduzem o risco de demência?

Em um estudo observacional, o risco durante 2 anos foi 35% menor em usuários de inibidores de SGLT-2 do que em usuários de inibidores de DPP-4.

Apesar do número crescente de pessoas com demência globalmente, as opções atuais para tratamentos modificadores da doença são limitadas. O diabetes tipo 2 predispõe as pessoas à doença de Alzheimer e à demência vascular por meio de múltiplas vias, como a resistência insulínica, episódios de hipoglicemia e lesão vascular. Dados apontam um risco até 60% maior de demência em pacientes com DM2.

Estudos observacionais sugerem que alguns medicamentos antidiabéticos poderiam reduzir esse risco. Em particular, os inibidores do cotransportador de sódio-glicose tipo 2 (iSGLT-2) podem preservar a função cognitiva em comparação aos inibidores da dipeptidil peptidase-4 (iDPP-4), que parecem não ter capacidade neuroprotetora. Neste estudo mais recente, publicado no British Medical Journal, os pesquisadores usaram bancos de dados na Coreia para identificar 110.000 pessoas (faixa etária de 40 a 69 anos; média de 62) com diabetes tipo 2 e sem histórico de demência que começaram a usar inibidores de SGLT-2 entre 2013 e 2021 e as compararam por propensão a um número igual de pessoas que começaram a usar inibidores de DPP-4 durante o mesmo intervalo temporal.

Após um seguimento médio de 670 dias, a demência foi diagnosticada em 408 pacientes que iniciaram iSGLT-2 e 764 que iniciaram iDPP-4 (razão de risco, 0,65). Diferenças de risco semelhantes foram observadas para desfechos secundários, incluindo demência que requer medicamentos, doença de Alzheimer e demência vascular. Os riscos aumentaram com maior duração do tratamento e foram independentes da idade, sexo e risco cardiovascular basal.

Estudos pré-clínicos sugeriram que os iSGLT-2 têm mecanismos neuroprotetores independentes de seus efeitos cardiorrenais. Essas drogas exibiram atividade anticolinérgica, impediram alterações ultraestruturais de unidades neurovasculares associadas ao declínio cognitivo, melhoraram a deposição de β amilóide e a fosforilação da proteína tau no tecido cerebral de camundongos com DM2. O catabolismo diurno induzido pelos iSGLT-2 levou a regulação negativa da via mTOR,  que é cronicamente ativada na doença de Alzheimer.

Como o comprometimento cognitivo leve é mais prevalente e progride mais rapidamente em pacientes com diabetes tipo 2, os autores especulam que os inibidores de SGLT-2 diminuem a taxa de progressão para demência clínica em pessoas com doença subclínica. Ensaios randomizados futuros são necessários para confirmar esses resultados.

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