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Os inibidores da PCSK9 (iPCSK9), evolocumabe e alirocumabe, são anticorpos monoclonais que neutralizam a ação da pro-proteína convertase subtilisina/Kexin tipo 9 (PCSK9). Esta proteína impede a reciclagem do receptor do LDL-colesteorol (LDL-R) que tem, assim, sua concentração diminuída nas membranas celulares.
Quando em uso de alguma estatina, o indivíduo passa a apresentar uma maior disponibilidade de LDL-R nas membranas celulares o que leva a um aumento do clearence do LDL-c do plasma. No entanto, a maior captação do LDL-c pelas células leva a um incremento da expressão da PSCK9, aumentando a degradação do LDL-R. Este fenômeno explica por que o efeito hipolipemiente das estatinas não aumenta proporcionalmente ao incremento de dose.
Como resolver, então, a falha das estatinas em atingir as metas de LDL-c nos pacientes de prevenção secundária? Inibindo a PCSK9. E os estudos que avaliaram a eficácia do evolocumabe e do alirocumabe não apenas demonstraram que os níveis de LDL-c caiam abaixo da meta estabelecida quando associados às estatinas como também ocorria uma redução adicional do risco cardiovascular.
No caso do evolocumabe, o FOURIER trial foi um estudo randomizado que avaliou mais de 25 mil pacientes em prevenção secundária que persistiam com LDL-c acima de 70 mg/dl apesar do uso de estatinas. Após pouco mais de 2 anos de seguimento, ocorreu redução de 15% no risco de eventos cardiovasculares. Os pacientes do grupo do evolocumabe tiveram seus níveis de LDL-c reduzidos para uma média de 30 mg/dl.
Os iPCSK9 passaram, então, a ser indicados nas seguintes situações:
- Indivíduos de alto risco cardiovascular (prevenção secundária), em tratamento com estatina associada ou não ao ezetimiba, que não conseguem atingir a meta de LDL-c estabelecida;
- Indivíduos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica;
- Indivíduos com hipercolesterolemia familiar homozigótica com receptor nulo em apenas um alelo.
Mesmo tendo se apresentado como uma importante alternativa terapêutica nos pacientes citados acima, surgiu uma preocupação: será que níveis tão baixos de LDL-c obtidos com o inibidor da PCSK9 não levaria a efeitos adversos a longo prazo?
Embora o FOURIER trial não tenha mostrado aumento de efeitos adversos no grupo de intervenção, era preciso ainda avaliar a segurança a longo prazo. Mas, finalmente, temos esta resposta com a apresentação dos dados do FOURIER-OLE trial no European Society of Cardiology (ESC) no último mês de agosto.
O FOURIER-OLE foi uma extensão do estudo original, que continuou o seguimento de 6635 pacientes por mais 5 anos. Ao final do estudo, o grupo de pacientes em uso do evolocumabe não apresentou mais eventos adversos do que o grupo placebo. A ocorrência de diabetes, eventos musculares, reações no local de aplicação e reações alérgicas foram similares em ambos os grupos.
E o melhor: o benefício cardiovascular da droga não só persistiu como teve um incremento. Desta forma, podemos agora dizer que o evolocumabe é um inibidor da PCSK9 seguro e eficaz também a longo prazo.
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