Inclisiran: nova medicação para tratamento de colesterol é aprovada pelo FDA

A medicina tem acumulado impactantes avanços na prevenção e tratamento das manifestações coronarianas e cerebrovasculares da doença aterosclerótica. Uma intervenção fundamental e consolidada tem sido o uso de estatinas e ezetimiba na redução do LDL colesterol (LDL-c). No entanto, em muitos pacientes a redução de LDL-c por meio destes é insuficiente ou não se sustenta ao longo do tempo, o que implica em considerável risco residual a eventos clínicos. Seja por efeito insuficiente das doses máximas das medicações citadas; ou por efeitos adversos limitantes ao seu uso ou dose otimizada; ou por má aderência. Uma nova droga aprovada para uso clínico pelo FDA em dezembro de 2021 apresenta alta eficácia na redução do LDL-c, além de posologia muito conveniente para aderência pelos pacientes (1). Ela se chama Inclisiran, Leqvio®. O seu mecanismo de ação é resultado da fascinante descoberta e domínio do silenciamento gênico pós transcrinional, em inglês posttranscriptional gene silencing (PTGS). É um mecanismo natural de proteção contra invasão gênica, altamente preservado na evolução das espécies, e presente em todas células eucarióticas. Inicialmente foi descrito em 1990 nas petúnias (2), plantas floridas da América do Sul, e plenamente descrito no nematódeo Caenorhabditis elegans (3) em 1998. O mecanismo do PTGS envolve o bloqueio de transcrição gênica por meio do RNA de interferência, no caso do Inclisiran mais especificamente small interfering RNA (siRNA). O siRNA degrada o RNA mensageiro, fundamental na transcrição de qualquer proteína por células eucarióticas. Tem ação específica atrelada às sequências de pares de bases, o que propicia uma ação farmacológica mais precisa.

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O equilíbrio do LDL-c sérico depende do balanço entre produção e clareamento, este último dependente da ligação da apoliproteína B do LDL-c aos receptores hepáticos de LDL (LDLR). Já a quantidade de LDLR nos hepatócitos está subordinada à atividade da Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), que media a degradação intracelular do LDLR e impede o retorno deste à superfície dos hepatócitos. Portanto, quando o PCSK9 é bloqueado há aumento dos LDLR nos hepatócitos e por consequência maior clareamento do LDL-c circulante. A prova concreta da eficácia na redução sérica do LDL-c por esta via já foi demonstrada com o bloqueio da PCSK9 por anticorpos monoclonais, sendo o alirocumabe o primeiro desta classe aprovado no Brasil em 2016(4). Apesar de sua eficácia terapêutica, a administração dos anticorpos monoclonais envolve injeções periódicas a cada 2 ou 4 semanas.

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O Inclisiran é um siRNA que bloqueia a produção de PCSK9 nos hepatócitos. A sua eficácia na redução do LDL-c foi testada em três trials de fase 3, ORION-9 (5), ORION-10 E 11 (6). No ORION-9, foram randomizados 482 pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica para receber injeções subcutâneas de Inclisiran no primeiro dia, com 3 meses, e subsequentemente a cada 6 meses até 1 ano e 3 meses. A idade média foi de 56 anos, 47% eram homens, 94% brancos, 10% diabéticos, 90% recebendo estatinas, incuso 75% recebendo dose máxima, e LDL-c basal de 153.1±54.0 miligramas por decilitro. Entre 3 meses e 1 ano e 3 meses houve redução média de LDL-c de 38.1% (IC 95%, −41.1 a −35.1) e aumento médio 6.2% (IC 95%, 3.3 a 9.2) no grupo placebo. Uma diferença entre grupos de −44.3 % (IC 95%, −48.5 a −40.1; P<0.001). A redução foi independente das mutações genéticas subjacentes identificadas ou naqueles sem mutações identificadas. No ORION-10, foram randomizados 1,561pacientes com doença aterosclerótica manifesta ou com seu equivalente de risco cardiovascular na razão de 1:1 para inclisiran ou placebo. No ORION-11, foram randomizados 1,617 pacientes com LDL-c elevado a despeito de dose máxima tolerada de estatinas. A dose e intervalos de Inclisiran no ORION-10 e 11 foram os mesmos do ORION-9. As populações de ambos os trials tinham idade em torno de 65 anos, mais de 80% brancos, 100% de doença aterosclerótica manifesta no ORION-10 e 87% no ORION-11, em torno de 45% de diabéticos no ORION-10 e 35% no ORION-11, aproximadamente 90% em uso de estatinas em ambos os trials, por volta de 70% em dose máxima de estatinas, e LDL-c médio de 105 miligramas por decilitro. Até o dia 510 de seguimento houve redução ajustada pelo tempo de 53.8% (IC 95%, 51.3 a 56.2) e 49.2% (IC 95%, 46.8 a 51.6) no ORION-10 e 11 (P<0.001 todas as comparações versus placebo). Quanto a efeitos adversos houve um pouco mais de reações no sítio de injeção, 2.6% versus 0.9% no ORION-10 e 4.7% versus 0.5% no ORION-11, todas leves e temporárias.

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Em resumo, Inclisiran é uma droga de alta eficácia na redução prolongada, sustentada do LDL-c sérico, e que apresenta conveniência posológica inédita e promissora no tratamento num dos principais fatores de risco de doença aterosclerótica. Apesar de sua eficácia na prevenção de eventos ateroscleróticos clínicos ainda não ter sido testada, sua aprovação pelo FDA está pautada pelo fato do LDL-c ser um desfecho substituto a eventos ateroscleróticos muito consolidado, além de sua segurança aparente até estudos de fase III. Normalmente, o FDA costuma ser uma referência para agência reguladoras no Brasil e no mundo. Seguimos atentos aos resultados do ORION-4, que avaliará o desempenho do Inclisiran na prevenção de eventos ateroscleróticos clínicos em 15.000 pacientes (7). Visto os resultados dos trials acima apresentados, as expectativas são obviamente altas. Inclisiran é a concretização de avanços farmacológicos impensáveis a poucos anos, mas justamente por seu ineditismo também demanda atenta farmacovigilância. Seguiremos a história.

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Referências Bibliográficas    

1. FDA approves add-on therapy to lower cholesterol among certain high-risk adults | FDA [Internet]. [cited 2022 Feb 17]. Available from: https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-add-therapy-lower-cholesterol-among-certain-high-risk-adults
2. lntroduction of a Chimeric Chalcone Synthase Gene into Petunia Results in Reversible Co-Suppression of  Homologous Genes Ín trans  [Internet]. [cited 2022 Feb 22]. Available from: https://njc.rockefeller.edu/pdf4/Class2-NapoliJorgensen1990.pdf
3. Fire A, Xu S, Montgomery MK, Kostas SA, Driver SE, Mello CC. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature [Internet]. 1998 Feb 19 [cited 2022 Feb 17];391(6669):806–11. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9486653/
4. Colesterol alto ganha nova opção de tratamento no país — Português (Brasil) [Internet]. [cited 2022 Feb 22]. Available from: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/noticias-anvisa/2016/colesterol-alto-ganha-nova-opcao-de-tratamento-no-pais
5. Raal FJ, Kallend D, Ray KK, Turner T, Koenig W, Wright RS, et al. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med [Internet]. 2020 Apr 16 [cited 2022 Feb 17];382(16):1520–30. Available from: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1913805
6. Ray KK, Wright RS, Kallend D, Koenig W, Leiter LA, Raal FJ, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med [Internet]. 2020 Apr 16 [cited 2022 Feb 17];382(16):1507–19. Available from: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1912387
7. Stoekenbroek RM, Kallend D, Wijngaard PL, Kastelein JJ. Inclisiran for the treatment of cardiovascular disease: the ORION clinical development program. Future Cardiol [Internet]. 2018 Nov 1 [cited 2022 Mar 2];14(6):433–42. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30375244/