Hipercalcemia da malignidade: novo guideline

A hipercalcemia da malignidade corresponde à principal complicação metabólica das neoplasias malignas, podendo acometer até 30% dos pacientes com câncer e estando associada a uma maior morbimortalidade. Ocorre mais comumente na presença de tumores sólidos (pulmão, mama, rins) e no mieloma múltiplo.

Em geral, a fisiopatologia da hipercalcemia da malignidade envolve mecanismos humorais, devido à ação do PTHrp (peptídeo relacionado ao PTH), secretado pelos tumores. Em algumas situações, como nos linfomas, é decorrente da produção excessiva de calcitriol pelas células neoplásicas.

Com objetivo de guiar a conduta diante de casos de hipercalcemia da malignidade, a Endocrine Society publicou, no final de 2022, um guideline sobre o tema, com a participação de endocrinologistas e oncologistas.

Inicialmente, os autores classificam a hipercalcemia da malignidade de acordo com os níveis séricos de cálcio (Ca): leve (Ca < 12 mg/dl), moderada (Ca 12 – 14 mg/dl) ou grave (Ca > 14 mg/dl). A sintomatologia vai depender dos níveis séricos de Ca ou da sua velocidade de aumento.

Os casos mais brandos podem ser assintomáticos ou apresentar sintomas mais gerais, como fadiga e constipação. Já quando os níveis séricos de Ca são mais altos ou se elevam rapidamente, outros sintomas podem aparecer, como poilúria, podipsia e insuficiência renal e ocorre aumento das taxas de hospitalização e mortalidade.

Esta classificação é importante, pois a conduta vai depender da gravidade de caso. Em pacientes com hipercalcemia leve, indica-se apenas a hidratação adequada e o cuidado para evitar fatores que possam elevar ainda mais a calcemia. Indivíduos com hipercalcemia moderada, mas assintomáticos, podem ser conduzidos da mesma forma.

Já pacientes com hipercalcemia moderada e sintomáticos ou com aumento agudo dos níveis de cálcio ou com hipercalcemia grave devem ser hospitalizados para hidratação venosa com solução salina isotônica: bolus de 1 a 2 litros, seguido por 200 a 500ml/hora com o objetivo de manter o débito urinário em 100 a 150ml/hora. A hidratação permite a restauração do volume intravascular e aumenta a excreção urinária de cálcio.

O uso da furosemida em associação à hidratação permanece controverso, devido à falta de evidências suficientes para estabelecer seu risco-benefício. Afinal, o diurético de alça pode piorar a depleção de volume e, assim, agravar a hipercalcemia. Portanto, seu uso deve ser reservado apenas para os casos de insuficiência renal ou cardíaca, só devendo ser iniciado após a correção da volemia com a hidratação.

Mas as principais recomendações do novo guideline são relacionadas ao uso de drogas anti-reabsortivas: bisfosfonato IV, denosumabe e calcitonina. As orientações para o uso destas medicações são as seguintes:

1. Na hipercalcemia moderada sintomática ou com aumento agudo do cálcio sérico, recomenda-se o uso de bisfosfonato IV ou de denosumabe:

• O ácido zoledrônico na dose de 3 a 4mg seria mais eficiente do que o pamidronato; sua ação se inicia em 48 a 72h e seu efeito persiste por 4 a 6 semanas; no entanto, uma nova dose pode ser repetida após 7 dias na ausência de resposta, seguindo-se com novas doses a cada 3 a 4 semanas.
• Já o denosumabe deve ser administrado em uma dose de 120mg subcutâneo, repetindo-se com 1, 2 e 4 semanas e, então, mensalmente; sua ação se inicia após 3 a 10 dias.

2. Sugere-se preferir o denosumabe ao bisfosfonato IV:

• Esta recomendação, no entanto, não se baseia em ensaios clínicos que compararam as duas drogas tendo a hipercalcemia como desfecho primário, já que os mesmos ainda não existem.
• No entanto, alguns estudos apontaram que a incidência de hipercalcemia parece ser menor nos pacientes que fazem denosumabe do que naqueles tratados com ácido zoledrônico.

3. Nos pacientes com hipercalcemia grave, sugere-se que a calcitonina seja associada ao denosumabe ou bisfosfonato IV:

• Embora esta recomendação tenha sido baseada em um único estudo retrospectivo, o racional do uso da calcitonina nestes casos mais graves consiste no fato do seu mais rápido início de ação, de 4 a 6h. No entanto, os autores reforçam que o uso da droga deve ser limitado a 48 a 72h devido à taquifilaxia.

4. Nos casos de hipercalcemia refratária ao uso de bisfosfonato IV, recomenda-se o uso de denosumabe:

• Esta recomendação é baseada em alguns estudos que mostraram resolução da hipercalcemia e redução da mortalidade após a troca para denosumabe. Vale ressaltar, a ausência de evidência para orientar a troca para bisfosfonato IV nos casos de hipercalcemia refratária em uso de denosumabe. Mas os autores reforçam que mais estudos sobre este tema são necessários.

5. Nos pacientes com tumores produtores de calcitriol (linfomas) que já estão em corticoterapia mas que se mantêm com hipercalcemia grave ou sintomática, sugere-se a associação com bisfosfonato IV ou denosumabe:

• Embora a terapia inicial nestes casos seja com glicocorticoide (hidrocortisona IV ou prednisona), já que esta droga inibe a ação a enzima 1-alfa-hidroxilase, muitos pacientes serão refratários. Os autores, entretanto, lembram que o risco de osteonecrose de mandíbula e de fratura atípica com bisfosfonato IV ou denosumabe aumenta em vigência de altas doses de glicocorticoide.

Infelizmente, a maior parte das recomendações descritas acima ainda carece de melhores evidências e podem ser questionadas ou modificadas futuramente, à medida que novo